王小艷 崔洪銀 俞丁丁

卵巢癌作為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國的發(fā)生率正逐年上升，其致死率高，據(jù)流行病學(xué)研究顯示，5年生存率僅為30%[1]。對于進展期卵巢癌，目前臨床治療多以鉑類、紫杉醇聯(lián)合化療為主，但復(fù)發(fā)率高，遠期療效不盡人意。研究顯示血管內(nèi)皮抑素與卵巢癌組織中血管生成密切相關(guān)，而新型靶向藥物重組人血管內(nèi)皮抑素能夠與化療藥物協(xié)同發(fā)揮較強的抗腫瘤效果[2]。腹腔熱灌注是一種將局部化療和熱療結(jié)合的新治療方法，不僅可促進局部藥物吸收，增加腫瘤內(nèi)藥物濃度，提高藥物敏感性，還能夠?qū)⒚撀淠[瘤組織沖刷出體外，減少種植轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，可能成為卵巢癌的有效輔助治療方法[3]。本研究選取進展期卵巢癌患者69例，以探討進展期卵巢癌細胞減滅術(shù)后在紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療方案（TP）基礎(chǔ)上聯(lián)合腹腔熱灌注重組人血管內(nèi)皮抑素的臨床療效與安全性，為改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年8月至2015年4月本院收治的進展期卵巢癌患者 69 例，年齡 40～67（53.6±6.4）歲。根據(jù)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，Ⅲc期17例，Ⅳ期52例；根據(jù)病理分型標(biāo)準(zhǔn)[1]，漿液性腺癌55例，黏液性腺癌14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟所制定的進展期卵巢癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷；（2）3.0cm＞腹腔病灶橫徑≥2.0cm；（3）預(yù)計生存期≥3個月；（4）近1個月內(nèi)無化療藥物應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并主要臟器器質(zhì)性病變或功能障礙者；（2）合并血液系統(tǒng)疾病者；（3）腫瘤病灶無法觀察測量者；（4）妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組34例和觀察組35例，對照組患者年齡（52.9±6.3）歲，Ⅲc期10例、Ⅳ期24例；觀察組患者年齡（54.3±6.0）歲，Ⅲc期7例、Ⅳ期28例。兩組患者年齡和臨床分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 進展期卵巢癌細胞減滅術(shù)后，兩組患者均采取TP方案化療，具體為：第1～4天靜脈滴注順鉑75mg/m2（國藥準(zhǔn)字H37021358，齊魯制藥有限公司），第1天靜脈滴注紫杉醇175mg/m2（國藥準(zhǔn)字H20083786，北京協(xié)和藥廠）。以3周為1個療程，共4個療程。

在此基礎(chǔ)上，觀察組患者接受腹腔熱灌注重組人血管內(nèi)皮抑素治療（熱灌注機為廣東保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司BR-TGR-Ⅱ型），分別于進展期卵巢癌細胞減滅術(shù)后第1、8天將60mg/m2重組人血管內(nèi)皮抑素（國藥準(zhǔn)字S20050088，山東先聲麥得津生物制藥有限公司）與0.9%氯化鈉溶液混合至3 000ml，加入腹腔熱灌注化療袋并預(yù)熱至43℃。連接腹腔熱灌注化療進出管和盆腹腔進出管，將出水管暫時關(guān)閉，運行動力泵。調(diào)節(jié)進出水量以使腹腔內(nèi)液體量維持在200ml左右，持續(xù)灌注1h，之后保留1 000ml于腹腔內(nèi)，6h后打開引流管。第二次腹腔熱灌注治療結(jié)束后拔除引流管。對照組患者接受腹腔熱灌注等量0.9%氯化鈉溶液治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于患者入組時、化療2個和4個療程結(jié)束后抽取靜脈血，使用雙夾心ELISA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。并采用CT等影像學(xué)檢查測定腫瘤大小。臨床療效評價按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，患者腫瘤病灶完全消失，臨床癥狀緩解并維持4周以上為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑縮小≥30%，臨床癥狀減輕并維持4周以上為部分緩解（PR）；腫瘤最大直徑縮?。?0%，臨床癥狀改善不明顯為穩(wěn)定（SD）；腫瘤病灶未減小或增大，甚至出現(xiàn)新的病灶，患者臨床癥狀加重為進展（PD）；治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。同時記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。對所有患者進行2年電話和門診隨訪，記錄兩組患者2年生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；繪制生存曲線，兩組患者2年生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清VEGF水平比較 治療前，兩組患者血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2個療程結(jié)束后，雖然兩組患者血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但兩組患者血清VEGF水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。4個療程結(jié)束后，觀察組患者血清VEGF水平低于對照組，且兩組患者血清VEGF水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清VEGF水平比較（ng/L）

2.2 兩組患者臨床療效比較 4個療程結(jié)束后，觀察組患者治療有效率為51.43%（18/35），高于對照組的26.47%（9/34），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.510，P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 4個療程結(jié)束后，兩組患者心血管毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肌肉或關(guān)節(jié)酸痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。以上不良反應(yīng)均在療程結(jié)束、停止用藥后經(jīng)對癥治療或自行緩解。

表3 兩組患者臨床療效比較（例）

2.4 兩組患者2年生存率比較 觀察組患者2年生存率為82.86%（29/35），高于對照組患者的61.76%（21/34），經(jīng)log-rank檢驗，兩組患者2年生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.974，P=0.046），見圖 1。

圖1 兩組患者2年生存率比較

3 討論

卵巢癌居我國女性生殖道惡性腫瘤的第3位，約占所有婦科惡性腫瘤的23%[6]。卵巢癌起病隱匿，生長快速，浸潤性高，易早期轉(zhuǎn)移，有報道稱70%的患者在首診時已發(fā)展成晚期，5年生存率較低[7]。紫杉醇與鉑類聯(lián)合化療是目前臨床上常用的進展期卵巢癌治療方法。前者作為抗微管藥物，能夠通過促進微管蛋白聚合達到抑制細胞有絲分裂的目的；而后者則可以干擾DNA合成，破壞DNA分子，產(chǎn)生細胞毒反應(yīng)。研究顯示，雖然兩者聯(lián)用可對進展期卵巢癌病情起到暫時緩解作用，但卻有85%以上的復(fù)發(fā)率，且患者不良反應(yīng)發(fā)生率高[1]。

近年來靶向治療的飛速發(fā)展使其成為腫瘤治療的研究熱點，在最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)《卵巢癌臨床實踐指南》中被重點討論，同時也使得探尋一種行之有效且不良反應(yīng)小的進展期卵巢癌治療方法成為可能[8]。重組人血管內(nèi)皮抑素是由我國自行研制的多靶點藥物，其能夠通過抑制血管內(nèi)皮細胞遷移達到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給的目的[9]。在此基礎(chǔ)上進行抗腫瘤化療，能夠強化治療效果，有效降低卵巢癌復(fù)發(fā)率[10]。藥代動力學(xué)研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素在人體內(nèi)的半衰期約為10h，而傳統(tǒng)的靜脈滴注方法容易導(dǎo)致其在外周血中濃度波動過大，影響治療效果。故本研究探討腹腔熱灌注重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案化療治療進展期卵巢癌患者的臨床療效和安全性，為改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

研究顯示腫瘤血管的形成與卵巢癌的轉(zhuǎn)移和擴散密切相關(guān)，而VEGF則在腫瘤血管形成的過程中發(fā)揮重要作用[11]。作為促腫瘤血管生成的重要因子，VEGF可通過增加微血管通透性、促進血漿纖維蛋白外滲、刺激內(nèi)皮細胞增殖以及提供血管形成過程中細胞遷移所需的纖維網(wǎng)絡(luò)等方面發(fā)揮作用，使腫瘤產(chǎn)生病理性的異常血管生成[12]。Sironi等[13]研究顯示，正常卵巢組織和卵巢良性腫瘤中VEGF表達水平明顯低于卵巢惡性腫瘤。而在本研究中，4個療程結(jié)束后，觀察組患者血清VEGF水平低于對照組，提示腹腔熱灌注重組人血管內(nèi)皮抑素能夠通過抑制VEGF的表達起到抗腫瘤作用，這也是療程結(jié)束后觀察組患者治療效果更好的原因之一。

作為盆腔內(nèi)的獨立器官，卵巢的特殊解剖位置允許卵巢上皮癌細胞脫落后廣泛分散，進入腹膜腔并隨液體流動而在不同器官、組織表面種植轉(zhuǎn)移，這使得該類患者更加適合腹腔熱灌注輔助干預(yù)[14]。與傳統(tǒng)靜脈給藥途徑相比，腹腔熱灌注具有以下優(yōu)勢：（1）重組人血管內(nèi)皮抑素直接進入腹腔，維持腹腔內(nèi)藥物高濃度和外周血藥物低濃度，增加藥理作用的同時有效避免藥物的全身不良反應(yīng)；（2）腹腔熱灌注可通過加熱的灌洗液產(chǎn)生熱效應(yīng)，造成腫瘤細胞的變性和組織缺血壞死；（3）腹腔內(nèi)壞死、崩解的細胞或組織可通過灌洗液直接排出體外。Chiverto等[15]對進展期卵巢癌患者在TP方案基礎(chǔ)上進行靜脈滴注重組人血管內(nèi)皮抑素，發(fā)現(xiàn)雖然能夠提升治療效果，但骨髓抑制和心血管毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著提高。但在本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，推測是因為腹腔熱灌注避免了高血藥濃度對心血管系統(tǒng)和骨髓造血系統(tǒng)的影響。

綜上所述，在TP方案基礎(chǔ)上，給予進展期卵巢癌術(shù)后患者腹腔熱灌注重組人血管內(nèi)皮抑素治療，能夠有效抑制腫瘤生長，降低VEGF水平，提高近期療效和生存率，且不良反應(yīng)發(fā)生率并未升高，具有較高的安全性和較好的臨床效果。