王美妍， 李進偉， 張詩煜， 薛維爽， 田 力， 滕偉禹

Sneddon’s 綜合征(Sneddon syndrome，SS)，由英國皮膚病學(xué)家Sneddon在1965年首次描述。是一種罕見的皮膚神經(jīng)綜合征，皮膚表現(xiàn)常在缺血性腦卒中數(shù)年前出現(xiàn)，經(jīng)常被誤診為特發(fā)性網(wǎng)狀青斑或系統(tǒng)性血管炎等疾病。據(jù)估計，SS在一般人口中的發(fā)病率為每年百萬分之4，常見于20～40歲的中青年女性[1]。國內(nèi)由許晶等于1998年首次報道[2]。此后20 y中，國內(nèi)僅有5例報道。現(xiàn)將我院收治的1例 SS報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，34歲，以“右下肢無力8 d，言語不清7 d”為主訴于2017年8月26日收入我院。8 d前患者無明顯誘因突然出現(xiàn)右下肢活動不靈，走路費力。7 d前患者出現(xiàn)言語含糊不清。于我院行頭部CT檢查，提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。行頭部MRI檢查提示左側(cè)大腦腳近期梗死。病程中無飲水嗆咳、吞咽困難，無意識障礙、抽搐及發(fā)熱。既往史：30 y前出現(xiàn)軀干和四肢彌漫網(wǎng)狀青斑，反復(fù)雙下肢皮膚破潰化膿，寒冷、情緒激動時可加重(見圖1)。曾接受激素沖擊治療，效果不佳。20 y前雙眼前后出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動脈栓塞，目前左眼僅殘留光感，右眼只能看見物體輪廓。否認高血壓、冠心病、糖尿病史?；橛罚阂鸦椋?產(chǎn)0。入院時查體：血壓：113/84 mmHg，心率：88 次/min，心律齊，未聞及雜音。視診可見面部、軀干及四肢彌漫性網(wǎng)狀青斑，四肢末梢皮膚發(fā)紺，雙小腿脛前皮膚破損伴色沉，伴有皮膚萎縮。神志清楚，言語含糊不清。雙側(cè)瞳孔等大正圓為3 mm，左側(cè)光反應(yīng)遲鈍，右側(cè)靈敏。雙眼視力減退。眼球各方向運動充分，無眼球震顫。雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中。頸軟無抵抗。肌張力正常。左側(cè)肢體肌力V級，右側(cè)肢體肌力III級。肱二頭肌反射(L：，R：)，肱三頭肌反射(L：，R：)，膝反射(L：，R：)，踝反射(L：，R：)。病理征右側(cè)(+)。余共濟、感覺未見異常。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝腎功、血脂未見異常。抗磷脂抗體：(-)。其余風(fēng)濕各項、免疫球蛋白、補體、溶血項、尿系列、腫瘤、貧血、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體等生化檢查未見異常。心電圖提示竇性心律，正常范圍內(nèi)心電圖。心超聲未見異常。影像學(xué)檢查：頭部CT平掃：左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見小斑片狀低密度灶，小腦、腦干未見異常密度改變。腦室大小、腦溝、腦裂、腦池寬度未見明顯擴大和縮小。檢查結(jié)論：左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔梗灶(見圖2)。頭部MRI：左側(cè)大腦腳可見小斑點狀DWI高信號，ADC呈相應(yīng)低信號改變。結(jié)論：左側(cè)大腦腳近期梗死(見圖3)。頭頸部動脈CTA：未見異常(見圖4)。眼底檢查：雙側(cè)視神經(jīng)萎縮(見圖5)。皮膚活檢：下肢皮膚結(jié)節(jié)處取活檢，見皮下組織壞死及纖維化，淋巴細胞浸潤。給予患者抗血小板治療，在院期間患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，33 d右下肢肌力恢復(fù)至IV級，于2017年8月26日出院，繼續(xù)抗血小板治療。電話隨訪，0.5 y后右下肢無力、言語不清等癥狀恢復(fù)。

圖1 可見彌漫分布網(wǎng)狀青斑

圖2 左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見小斑片狀低密度灶，提示患者既往有腔隙性腦梗死

圖3 左側(cè)大腦腳可見小斑點狀彌散受限高信號，ADC呈相應(yīng)低信號改變

圖4 頭頸聯(lián)合CTA未見異常

圖5 雙側(cè)視神經(jīng)萎縮

2 討 論

1965年英國皮膚病學(xué)家Sneddon首次描述6例嚴(yán)重而廣泛的皮膚網(wǎng)狀青斑患者，其在疾病自然進程中多發(fā)急性缺血性腦卒中，并命名為Sneddon’s綜合征。皮膚網(wǎng)狀青斑(Livedo racemosa，LR)常為首發(fā)表現(xiàn)，患者常在數(shù)年后因出現(xiàn)急性腦卒中而引起重視，期間常伴有腦內(nèi)多發(fā)小缺血灶。我們報道的患者為青年女性，因急性腦梗死入我科住院治療，30 y前出現(xiàn)軀干和四肢LR，頭部CT檢查見左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶，MRI檢查見左側(cè)大腦腳新發(fā)梗死灶。

LR表現(xiàn)為非滲出性持續(xù)存在的不規(guī)則、花環(huán)樣淡紅色或青紫色網(wǎng)狀花紋。常于寒冷、情緒緊張、妊娠、口服避孕藥物時誘發(fā)或加重，于溫暖環(huán)境、臥位、避孕藥減量時可減輕，按壓可不褪色。分布于四肢(100%)、軀干(84%～89%)、臀部(68%～74%)、臉(15%～16%)、手或腳(53%～59%)[3]。除了LR，部分患者在手足可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，偶見多發(fā)血管瘤，表現(xiàn)為皮膚彌漫性紫色斑塊。在LR的基礎(chǔ)上，一次缺血性卒中史即為SS的可疑標(biāo)志[4]。缺血性卒中一般呈良性過程，僅遺留輕微神經(jīng)功能缺損。常見臨床表現(xiàn)有輕偏癱、感覺障礙、失語、共濟失調(diào)、視野缺損等，常由于大腦中動脈、大腦后動脈灌注區(qū)缺血引起[5]。77%的SS患者會出現(xiàn)認知障礙，這也是青年人癡呆的原因之一。認知障礙主要表現(xiàn)為集中力、注意力下降，出現(xiàn)視幻覺和定向力障礙。腦血管造影常顯示大腦中動脈，其次為大腦后動脈遠端狹窄，管腔不規(guī)則及閉塞，導(dǎo)致缺血區(qū)分布于頂枕區(qū)[6]。這些患者隨著多年的多發(fā)性腦梗死的累積效應(yīng)而發(fā)展為認知功能障礙，繼而發(fā)生癡呆。Marianetti等報道了1例空間障礙為首發(fā)癥狀的SS，僅有SPECT提示雙側(cè)頂葉灌注不足。頭部CT、MRI未見異常。所以，SS應(yīng)被納入神經(jīng)心理學(xué)的鑒別診斷中[6]。SS可伴有精神癥狀，如抑郁等。頭痛為最常見的非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，50%表現(xiàn)為偏頭痛[4]。其他非特異性神經(jīng)癥狀包括舞蹈病、癲癇發(fā)作、脊髓病、眩暈、急性腦病，核間眼肌麻痹等[7]。自發(fā)性腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血比較少見?？赡芾^發(fā)于腦血管擴張或經(jīng)硬脊膜吻合，少數(shù)可能由抗凝或抗血小板治療誘發(fā)所致。Fierini等[8]報道了1例SS合并煙霧病，尚不清楚SS和煙霧病在病因上是否確實存在關(guān)聯(lián)，推測可能與血液高凝狀態(tài)下反復(fù)發(fā)生血栓事件相關(guān)，引起血管內(nèi)膜纖維化和異常擴張。本次報道病例青斑位于四肢、臀部、腹部及背部。于寒冷及情緒激動時加重，溫暖環(huán)境下好轉(zhuǎn)。雙手有雷諾現(xiàn)象。在網(wǎng)狀青斑30 y后突然出現(xiàn)言語不清、右下肢無力，查體言語含糊不清，右下肢輕癱。完善頭部CT及MRI，診斷為左側(cè)大腦腳急性腦梗死。

SS常伴有多臟器的損害，15%～65%SS患者會出現(xiàn)高血壓。二尖瓣增厚和冠狀血管病變是SS主要的心臟病變，除了冠狀動脈造影，心臟核磁共振(CMR)為排除SS心肌損傷也起到重要作用[9]。腎功能緩慢惡化，Zelger等[10]在21例長期隨訪的SS患者中觀察到65%的患者存在肌酐清除率緩慢下降。眼科并發(fā)癥有視網(wǎng)膜中心動脈栓塞，視網(wǎng)膜中心靜脈栓塞等。視網(wǎng)膜中央動脈閉塞伴皮膚網(wǎng)狀青斑，排除頸內(nèi)動脈栓子脫落、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、缺血性心臟病、腦血管意外、吸煙，可視為SS變異形式[11]。本次報道病例20 y前雙眼先后出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動脈栓塞(CRAO)，發(fā)生于腦卒中之前。以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，為本病例的一大特征，實屬罕見。查閱國外文獻中僅有1例報道[11]?；颊吣壳白笱蹆H殘留光感，右眼只能看見物體輪廓。眼底檢查見雙側(cè)視神經(jīng)萎縮。本例患者為年輕女性，無任何已知CRAO的危險因素，如糖尿病、高血壓、腎臟疾病、缺血性心臟病、腦血管意外以及吸煙等。根據(jù)人口統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，CRAO更常發(fā)生在老年人群中，平均年齡61.9歲，在年輕患者中比較少見。75%的視網(wǎng)膜動脈阻塞病例在40歲以上提示起源于頸動脈的栓子，而在年輕患者中，絕大多數(shù)是由于合并全身系統(tǒng)疾病[11]。本例患者頸動脈未見異常。因此推斷SS與CRAO的發(fā)生機制有關(guān)。

SS明確的發(fā)病機制尚不清楚，40%～50%的SS患者循環(huán)檢測到抗磷脂抗體(aPL)陽性，提示SS可能是原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征譜系疾病的一部分。抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APLS)，主要表現(xiàn)為反復(fù)血栓形成，自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少。APLS因可誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，為血栓形成前疾病，推測APLS可能在SS的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。然而，相當(dāng)一部分患者aPL呈陰性，表明SS可能為一種獨立的疾病實體而存在。另外SS的發(fā)病可能與血管性血友病因子和凝血因子VII水平增高引起的血小板異?；罨?、S蛋白水平下降和活化蛋白C抵抗有關(guān)[4]，以上變化能引起動脈狹窄、閉塞，從而導(dǎo)致慢性缺氧和血管再生。新生血管易破裂，易形成動脈瘤。皮膚活檢表明，內(nèi)皮細胞增生，平滑肌細胞向內(nèi)皮下遷移，引起血管收縮和纖維化，從而導(dǎo)致管腔狹窄閉塞引起缺氧，皮膚表現(xiàn)出網(wǎng)狀青斑[4]。

SS目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般是在臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)之上，輔以實驗室、組織學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)綜合評估。實驗室檢查主要用于排除與SS表現(xiàn)相似的其他疾病。任何疑似SS的患者都應(yīng)該篩查狼瘡抗凝物，免疫球蛋白IgG、IgM、抗心磷脂抗體、抗核抗體、冷球蛋白、循環(huán)免疫復(fù)合物、蛋白C等。典型的皮膚活檢為非炎癥性血栓形成，但SS的皮膚活檢多為正常[2]。部分已報道的SS病例中缺乏皮膚病理或病理為陰性[12，13]。頭部MRI典型特征為腦內(nèi)多發(fā)小缺血灶和側(cè)腦室旁深部白質(zhì)信號改變。SPECT檢測灌注敏感性高，在疾病的早期階段，它可以在CT/MRI或血管造影之前檢測出缺血性等改變，早期發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)治療有助于改善預(yù)后[6]。Stockhammer等曾對17例SS患者的臨床癥狀、體征、MRI表現(xiàn)及皮膚病理進行評估，建議SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為典型的皮膚病理，局灶性神經(jīng)功能缺損；支持標(biāo)準(zhǔn)為缺血性腦卒中病史，MRI T2加權(quán)上小的高信號[14]。本例患者青年女性，右下肢活動不靈伴言語不清，既往周身網(wǎng)狀青斑。MRI可見左側(cè)大腦腳新發(fā)梗死灶。皮膚活檢結(jié)果：皮下組織壞死及纖維化，淋巴細胞浸潤。未見特征性血管內(nèi)血栓形成(考慮可能與取材部位有關(guān)，應(yīng)盡量靠近皮膚結(jié)節(jié)處取材)。

有些疾病也可以表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征、Divry-van Boget綜合征、青斑性血管炎等。另外脫髓鞘病、中樞神經(jīng)感染疾病、CADASIL等疾病也可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)缺血性癥狀，必須通過適當(dāng)?shù)呐R床、實驗室檢查、影像學(xué)及基因診斷鑒別和排除。

治療方面，由于SS屬于罕見病，報道例數(shù)偏少，目前尚無對照研究，也無系統(tǒng)的治療方案。常規(guī)給予長期抗血小板和抗凝。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[5]，對于抗磷脂抗體陽性的患者抗凝治療(INR≥3)比抗血小板更有效，每年隨訪的腦血管事件發(fā)生率，抗血小板治療為0.5，抗凝治療為0.06；抗磷脂抗體陰性的SS 首選抗血小板治療。也有觀察發(fā)現(xiàn)[15]，SS患者合并急性缺血性卒中溶栓治療安全有效；戒煙和減少口服雌激素避孕藥可以預(yù)防或減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度。Collantes-Rodriguez等報道了1例用前列地爾成功治療SS皮膚癥狀，立即緩解皮膚疼痛，完全治愈和預(yù)防皮膚潰瘍的案例[16]。糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤的治療效果不一[17]。本次報道病例，化驗抗磷脂抗體呈陰性，給予其抗血小板藥物、前列地爾及鈣離子拮抗劑治療，出院時肢體無力、言語含糊、皮膚癥狀均有所好轉(zhuǎn)，出院后0.5 y電話隨訪得知以上癥狀基本緩解。綜上所述臨床上對于皮膚彌漫分布的網(wǎng)狀青斑，伴有缺血性腦血管病、認知障礙或其他非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)注意SS的可能。及時行皮膚活檢，頭部MRI檢查，有助于SS的診斷和鑒別診斷。因此需要臨床醫(yī)生提高對此病的認識，早期發(fā)現(xiàn)和治療，對疾病的預(yù)后有重要意義。