王碩，鄭新宇，2

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 1.乳腺外科；2.腫瘤研究所第一研究室，沈陽 110001）

化療相關(guān)粒細胞減少（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）是癌癥患者化療嚴重的血液毒性并發(fā)癥［1］，雖然CIN影響患者化療周期的正常進行，粒細胞缺乏導致的發(fā)熱、感染甚至可危及生命；但CIN可能對乳腺癌患者預(yù)后有著一定的影響［2-3］。近年來一項隊列研究［3］顯示，化療引起的粒細胞減少提示患者預(yù)后更好，而疲憊感則提示預(yù)后不良，而化療引起的其他不良反應(yīng)（惡心嘔吐、便秘、腹瀉、口腔炎等）與預(yù)后無關(guān)?；仡櫺匝芯浚?，4］也表明CIN患者預(yù)后更好。也有研究［5］顯示CIN患者預(yù)后較好，可能與中性粒細胞提高腫瘤細胞的遺傳不穩(wěn)定性、促進腫瘤增殖、侵襲及血管生成有關(guān)。但也有研究［6］顯示CIN與預(yù)后沒有明確關(guān)系。本研究對327例乳腺癌根治術(shù)患者CIN與預(yù)后關(guān)系進行分析，從而驗證CIN在乳腺癌預(yù)后中的作用。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2010年9月5日至2011年12月29日我院乳腺外科乳腺癌患者臨床資料，包括患者年齡、病理類型、腫物大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2表達、分期、術(shù)式、化療方案等指標。納入標準：（1）Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者；（2）接受根治性手術(shù)；（3）接受化療或新輔助化療并完成既定綜合治療方案。排除標準：（1）雙側(cè)乳腺癌或伴隨其他腫瘤；（2）無法獲得免疫組化結(jié)果；（3）骨髓功能異常；（4）激素受體陽性未行內(nèi)分泌治療；（5）具有放療指征未行放療。免疫組化法檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestrone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）；均由我院病理科完成。ER或PR陽性率≥1%視為激素受體陽性［7］，HER2（+）視為陰性，HER（+++）視為陽性，HER2（++）視為不確定［需做熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測［7］］。

1.2 治療方案

所有患者均接受乳腺癌根治性手術(shù)，術(shù)后均接受化療。所有患者化療周期均為21 d?；熕幬餅槎辔魉悾╠ocetaxel，T；75 mg/m2）、表柔比星（epirubicin，E；80 mg/m2）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，C；1.0 g）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，F(xiàn)，1.0 g），卡鉑［carboplatin，P；藥物血藥濃度-時間曲線下面積（the area under the carve，AUC）=6 mg/（mL·min）］；卡培他濱（capecitabine，X；2 500 mg/m2），T、TX、TE、EC方案為4個周期，CEF、TEC、TP及TC方案為6個周期，CEF-T方案為CEF 3個周期序貫T方案3個周期，EC-T方案為EC方案4個周期序貫T方案4個周期，所有患者完成既定化療方案周期數(shù)。根據(jù)患者不同化療方案，將患者按單用蒽環(huán)類、單用紫杉類、紫杉類和蒽環(huán)類同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用分為3組：單用蒽環(huán)類組（129例）、單用紫杉類組（50例）、紫杉類和蒽環(huán)類同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用組（109例）。重組人粒細胞集落刺激因子用于粒細胞減少癥及發(fā)熱性粒細胞減少患者，接受紫杉類化療患者預(yù)防性應(yīng)用升白細胞藥物。粒細胞計數(shù)恢復(fù)至1.5×109/L繼續(xù)下一周期化療，出現(xiàn)多次粒細胞減少或嚴重骨髓抑制時考慮減量化療，原發(fā)腫瘤直徑≥5 cm或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4的患者均接受放療，激素受體陽性患者均接受內(nèi)分泌治療。

1.3 粒細胞減少評價與患者隨訪

患者每次化療后1周及化療前1～3 d進行血常規(guī)檢測。根據(jù)美國國家癌癥研究所發(fā)布的化療藥物常見不良反應(yīng)事件評價標準（NCI-CTCAE 4.0）［8］，中性粒細胞減少癥分為：0度，≥2.0×109/L；Ⅰ度，（1.5～1.9）×109/L；Ⅱ度，（1.0～1.4）×109/L；Ⅲ度，（0.5～0.9）×109/L，Ⅳ度，＜0.5×109/L。本研究將粒細胞低于1.9×109/L作為粒細胞減少判定標準［8］。全部患者隨訪至2017年8月，隨訪時間70～84個月，中位隨訪時間78個月。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，CIN與無病生存期關(guān)系采用Kaplan-Meier生存分析，影響預(yù)后的危險因素采用Cox回歸分析。所有數(shù)據(jù)采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床指標比較

共納入327例患者，其中162例（49.5%）發(fā)生CIN。與未發(fā)生CIN患者比較，CIN患者年齡、病理類型、腫物大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2表達、分期、術(shù)式、化療方案無統(tǒng)計學差異（均P＞ 0.05），而ER/PR 2組比較有統(tǒng)計學差異（P＜ 0.05），激素受體陽性患者發(fā)生CIN可能性更大，見表1。

2.2 患者無病生存期比較

2.2.1 發(fā)生CIN與未發(fā)生CIN患者無病生存期比較：共74例（22.6%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。 Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，發(fā)生CIN與未發(fā)生CIN患者無病生存期差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.022，P=0.045），見圖1A。未發(fā)生CIN患者（165例）、Ⅰ～Ⅱ度CIN患者（94例）及Ⅲ～Ⅳ度CIN患者（68例）無病生存期比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=6.281，P=0.043）。未發(fā)生CIN患者與Ⅲ～Ⅳ度CIN患者無病生存期比較有統(tǒng)計學差異（χ2=6.222，P=0.013）。而未發(fā)生CIN患者與Ⅰ～Ⅱ度CIN患者，Ⅰ～Ⅱ度CIN患者與Ⅲ～Ⅳ度CIN患者無病生存期比較無統(tǒng)計學差異（χ2分別為0.752，2.915，P分別為0.386、0.088），見圖1B。

2.2.2 不同激素受體狀態(tài)發(fā)生CIN與未發(fā)生CIN患

者無病生存期比較：激素受體陽性患者198例，其中CIN患者107例（54%）。激素受體陽性中CIN患者與未發(fā)生CIN患者無病生存期比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.951，P=0.002），出現(xiàn)CIN的患者的預(yù)后明顯好于未出現(xiàn)CIN的患者。見圖1C。激素受體陰性患者中 CIN患者與未發(fā)生CIN患者無病生存期比較無統(tǒng)計學差異（χ2=0.504，P=0.478），見圖1D。

表1 2組患者各項臨床指標比較Tab.1 Comparison of clinical features between two groups

2.2.3 不同化療方案患者的無病生存期比較：結(jié)果顯示，單用蒽環(huán)類組、單用紫杉類組、紫杉類和蒽環(huán)類同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用組CIN患者與未發(fā)生CIN患者無病生存期比較均無統(tǒng)計學差異（χ2分別為0.494、0.161、2.809，P分別為0.482、0.688、0.094）。

圖1 患者Kaplan-Meier生存分析結(jié)果Fig.1 Kaplan-Meier analysis of disease free survival of patients

2.3 其他臨床病理學特征與預(yù)后的單因素分析

結(jié)果顯示，ER/PR是乳腺癌預(yù)后的保護性因素（χ2=4.169，P=0.041），分期、腫物大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是乳腺癌無病生存期的危險因素（χ2分別為40.731、20.532、47.731，均P＜ 0.001）。

2.4 Cox回歸分析

Cox回歸分析納入單因素分析有意義變量（CIN/CIN程度、腫物大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體表達、分期）。結(jié)果顯示，CIN ［Ⅰ～Ⅱ度CIN（P=0.802，OR=0.935，95%CI：0.552～1.583）、Ⅲ～Ⅳ度CIN（P=0.075，OR=0.502，95%CI：0.234～1.073）］不能作為獨立的預(yù)后危險因素；ER/PR（P=0.028，OR=0.597，95%CI：0.377～0.945）、腫物大?。≒=0.004，OR=1.755，95%CI：1.202～2.563），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.001，OR=1.754，95%CI：1.275～2.412）均是乳腺癌預(yù)后的獨立危險因素。

3 討論

一般認為，CIN導致化療劑量減少或治療延誤，進而影響臨床治療結(jié)果［9］。但一些研究［2，4］顯示CIN患者的預(yù)后更好，這可能與化療患者的給藥劑量、身體耐受性及中性粒細胞在腫瘤中的作用有關(guān)［10］。

中性粒細胞是白細胞中含量最高的細胞，在免疫中起著多種關(guān)鍵的作用。傳統(tǒng)認為中性粒細胞只在感染和傷害中起作用［11］，但最近研究［12］認為中性粒細胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示與未發(fā)生CIN患者比較，CIN患者的預(yù)后更好（P=0.044），與之前研究結(jié)果一致。亞組分析結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ度CIN患者預(yù)后明顯好于未發(fā)生CIN患者。分析其原因可能是由于單純通過體表面積計算化療劑量，使部分患者化療劑量不足而造成復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；部分患者由于化療劑量充足甚至過多而出現(xiàn)粒細胞減少等不良反應(yīng)所致。也可能與中性粒細胞在腫瘤中的潛在作用有關(guān)（中性粒細胞可能抑制T細胞功能使腫瘤細胞產(chǎn)生免疫逃避［13］，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及血管生成［14］）。因此，可以考慮根據(jù)是否發(fā)生CIN來評估患者化療劑量是否充足及患者遠期治療效果。

本研究結(jié)果顯示，在激素受體陽性患者中，發(fā)生CIN的預(yù)后明顯好于未發(fā)生CIN者（P=0.002），而在激素受體陰性患者中，發(fā)生CIN與未發(fā)生CIN患者無病生存期無統(tǒng)計學差異，與以往研究［15］結(jié)果一致。另外，研究［16］顯示化療藥物對卵巢具有抑制作用，化療后出現(xiàn)絕經(jīng)的患者預(yù)后更好。而對于CIN患者，化療藥物可能對卵巢的抑制作用更強，因此激素受體陽性患者中CIN患者預(yù)后更好。

有研究［2-4］顯示CIN可以作為腫瘤的獨立預(yù)后因素，與本研究結(jié)果不一致。本研究COX回歸分析表明，CIN并不能作為乳腺癌預(yù)后的獨立危險因素，可能由于樣本量小所致，提示其可能存在較大差別。雖然目前尚缺乏前瞻性研究來證實CIN是否能作為乳腺癌預(yù)后的獨立危險因素，但CIN可以作為患者化療劑量是否充足的參考指標。

本研究尚有許多不足之處：（1）樣本量少，隨訪時間有限；（2）部分患者沒有進行FISH檢測，無法確定HER-2表達情況，故無法確定患者的分子分型；（3）接受新輔助化療患者較少，未對輔助及新輔助患者進行比較；（4）可能存在選擇性偏倚。

綜上所述，CIN提示乳腺癌患者具有更好的預(yù)后，在激素受體陽性患者中具有更強的提示作用。未發(fā)生CIN患者的化療劑量是否存在劑量不足，CIN是否能作為乳腺癌的獨立預(yù)后因素及其能否作為化療劑量充足的依據(jù)，尚需進一步研究來驗證。