單娟，丁滌非#，劉林龍，李珊珊解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇二醫(yī)院腫瘤科，傳染科，安徽蚌埠330

肺癌主要包括小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung caner，NSCLC）兩大類，其中，SCLC占20%～25%，且惡性程度高，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，對放化療敏感，因此早期診斷尤為重要[1]。目前，肺癌的病理類型大多依靠組織病理學(xué)檢查確診，而這些檢查往往給患者帶來較大的創(chuàng)傷，而且容易合并多種并發(fā)癥[2-3]。血清腫瘤標(biāo)志物的檢測具有創(chuàng)傷小、取材和檢測方便的優(yōu)勢，在腫瘤的診斷和分型中有著越來越重要的參考價(jià)值，尤其對于伴有基礎(chǔ)疾病等其他原因不能耐受病理檢查的患者具有更重要的指導(dǎo)意義[4-5]。目前有關(guān)SCLC的腫瘤標(biāo)志物主要有胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE），本研究著重分析ProGRP和NSE在SCLC中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2018年8月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇二醫(yī)院收治的肺癌患者的病歷資料。所有患者均經(jīng)纖維支氣管鏡、穿刺活檢病理學(xué)及臨床影像學(xué)檢查確診，并行血清ProGRP和NSE檢測。本研究共納入67例肺癌患者，其中，男47例，女20例；年齡36～88歲，平均（66.5±9.7）歲。將67例肺癌患者根據(jù)病理類型分為SCLC組31例和NSCLC組36例。SCLC組中，男22例，女9例；年齡52～82歲，平均（67.0±7.4）歲；NSCLC組中，男25例，女11例；年齡36～88歲，平均（66.0±11.4）歲；腺癌16例，鱗狀細(xì)胞癌19例，大細(xì)胞肺癌1例。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

ProGRP采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法測定，NSE采用免疫發(fā)光夾心法測定。于清晨抽取空腹靜脈血3 ml至普通無抗凝試管中，分離血清置于反應(yīng)杯內(nèi)檢測。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

正常值參考范圍：NSE＜10 ng/ml，ProGRP＜63 pg/ml。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線檢測兩種腫瘤標(biāo)志物診斷SCLC的效能。以病理檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，靈敏度=真陽性例數(shù)/（真陽性+假陰性）例數(shù)；特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽性）例數(shù)；陽性預(yù)測值=真陽性例數(shù)/（真陽性+假陽性）例數(shù)；陰性預(yù)測值=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陰性）例數(shù)；約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清NSE和ProGRP水平的比較

SCLC組患者ProGRP、NSE水平均高于NSCLC組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者血清ProGRP和NSE水平的比較（± s）

表1 兩組患者血清ProGRP和NSE水平的比較（± s）

組別SCLC組（n=31）NSCLC組（n=36）t值P值ProGRP（pg/ml）2.13±0.49 1.48±0.24 6.80＜0.01 NSE（ng/ml）0.93±0.43 0.71±0.33 2.35＜0.05

2.2 血清ProGRP和NSE診斷SCLC的效能

根據(jù)血清ProGRP和NSE檢測結(jié)果，繪制ROC曲線，從圖中可以看出，ProGRP的ROC曲線位置在NSE左上方。利用ROC曲線分析兩指標(biāo)曲線下面積、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)，結(jié)果顯示，血清ProGRP診斷SCLC的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)均優(yōu)于血清NSE。（圖1、表2）

圖1 血清ProGRP和NSE診斷SCLC的ROC曲線

表2 血清ProGRP和NSE對SCLC的診斷價(jià)值

3 討論

ProGRP是胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的前體。GRP是由 McDondld等[6]于1978年從豬的非胃竇組織中分離出來的一種由27個氨基酸組成的類似蛙皮素的肽類物質(zhì)，這種物質(zhì)具有促胃泌素分泌的作用，故將其命名為GRP。GRP是正常人腦、胃的神經(jīng)纖維以及胎兒肺神經(jīng)內(nèi)分泌組織中存在的激素[7]，在成人中僅存在于一小部分肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)組織中，且水平較低。而在肺癌患者中，它是肺癌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽激素，是SCLC組織合成和釋放的重要產(chǎn)物，因其在血漿中性質(zhì)不穩(wěn)定，半衰期只有2 min左右[8]，所以無法進(jìn)行臨床檢測。而ProGRP是GRP的前體結(jié)構(gòu)，是有著和GRP同樣基因表達(dá)的基因編碼產(chǎn)物，與GRP呈正相關(guān)，半衰期為19～28天，血漿含量穩(wěn)定[9]。有研究證明ProGRP可以代表GRP水平和GRP基因表達(dá)[10]。所以，ProGRP作為一種新的SCLC的特異性腫瘤標(biāo)志物，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床。

NSE是烯醇化酶的同工酶，由兩個亞單位組成，是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，在正常組織中濃度不高，但在來源于神經(jīng)外胚層或神經(jīng)內(nèi)分泌組織的腫瘤患者的血清中可以檢測到高水平的NSE，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤和SCLC[11]。所以NSE作為SCLC的特異性腫瘤標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床多年，在疾病的診斷中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用。然而，NSE在NSCLC患者中也有明顯升高，但不同組織類型的肺癌組織和血清中，SCLC所含NSE最高，其余依次為大細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌[12-13]。本研究表明，SCLC組患者的血清ProGRP和NSE水平均高于NSCLC組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；證明這兩者可作為診斷SCLC的腫瘤標(biāo)志物。ProGRP較NSE在診斷SCLC上更為理想可靠。

本研究利用ROC曲線分析兩指標(biāo)曲線下面積、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)，結(jié)果顯示，血清ProGRP診斷SCLC的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)均優(yōu)于血清NSE。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備靈敏度、特異度高，易于檢測，可動態(tài)檢測并可用于病情評估和預(yù)后判斷的特性[14]。血清ProGRP較NSE作為診斷SLCL的腫瘤標(biāo)志物，就具備靈敏度、特異度高，易于檢測等方面的特點(diǎn)[15]，在SCLC的診斷及鑒別診斷中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。