北京醫(yī)學獎勵基金會肺癌青年專家委員會，中國胸外科肺癌聯(lián)盟

1 概述

我國腫瘤發(fā)病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因[1-3]。最新2018年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2014年肺癌發(fā)病率為57.13/10萬人，總體發(fā)病人數(shù)78.2萬，死亡人數(shù)為62.6萬人，肺癌發(fā)病率以及死亡率仍居全國眾癌之首[4]。且其發(fā)病隱匿，確診時約50%為晚期（IV期），骨轉(zhuǎn)移是主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一[5]。隨著治療方法和技術(shù)的進步，晚期肺癌患者的5年生存率逐漸提高[6]。患者生存獲益的同時，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件（skeletal related events, SREs）的風險亦隨之增高[7-10]。

骨轉(zhuǎn)移常預示患者生活質(zhì)量的下降和生存期的縮短。引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關(guān)治療帶來的痛苦等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。在控制原發(fā)疾病的同時，積極預防和治療骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件尤為重要。在原發(fā)病的系統(tǒng)治療基礎(chǔ)之上，針對骨轉(zhuǎn)移采取多學科綜合治療（mulitiple department treatment, MDT）模式，有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案，減少或延緩骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥及骨相關(guān)事件的發(fā)生，將有助于提高患者的生活質(zhì)量。與以往惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療共識不同，本共識特別增加了肺癌骨轉(zhuǎn)移的心理治療，強調(diào)腫瘤患者的身-心并重的整體治療，符合生物-心理-社會醫(yī)學模式，使患者最大程度獲益。

2 發(fā)病率

肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率大約為10%-15%[11]，研究[12]顯示甚至有50%的肺癌患者死后尸解發(fā)現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移。肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時間僅為6個月-10個月，經(jīng)過治療后1年生存率也僅為40%-50%。肺癌骨轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位在脊柱和軀干骨近端。發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7,13,14]。

46%的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者并發(fā)SREs[15]。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者一旦發(fā)生SREs，將顯著縮短患者生存期，有研究顯示生存時間可縮短一半[11]。若合并嚴重SREs，如高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，患者的生存將進一步縮短[11,12]。

3 病理與發(fā)病機制

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨轉(zhuǎn)移常見于前列腺癌和膀胱癌，約占骨轉(zhuǎn)移的10%。溶骨型骨轉(zhuǎn)移占70%，常見于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨轉(zhuǎn)移致SREs是影響骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量和生存期的直接因素。SREs發(fā)生危險性與惡性腫瘤類型相關(guān)。溶骨型病變?yōu)橹鞯墓寝D(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE危險性高。

肺癌骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細胞導致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變[17]。肺癌細胞轉(zhuǎn)移到骨后釋放出可溶性介質(zhì)，激活破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。應用抑制破骨細胞活性的藥物，如雙膦酸鹽等可顯著降低惡性骨轉(zhuǎn)移瘤病灶內(nèi)的破骨活動，降低由此引起的高鈣血癥和高尿鈣癥[18]

4 臨床表現(xiàn)

僅50%肺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)臨床癥狀[12]。肺癌骨轉(zhuǎn)移常伴有嚴重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等）[19,20]，不僅明顯影響患者睡眠、情緒、日常生活能力，而且威脅患者的生存。骨痛為骨轉(zhuǎn)移最主要的臨床癥狀。隨著腫瘤增大至骨髓腔內(nèi)壓力＞6.67 kPa出現(xiàn)骨痛，且隨病情進展逐漸加重。腫瘤分泌的前列腺素、白介素-1（interleukin-2, IL-2）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等疼痛介質(zhì)及腫瘤侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織均可導致劇烈疼痛（疼痛程度評估見附件1）。

病理性骨折常為肺癌骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)癥狀。約1/3患者以骨轉(zhuǎn)移癌為首發(fā)癥狀而無原發(fā)癌表現(xiàn)[21]。在此前，患者可全無自覺癥狀，甚至帶瘤生存數(shù)月至數(shù)年。高鈣血癥是肺癌骨轉(zhuǎn)移的致死原因之一。肺癌骨轉(zhuǎn)移晚期還可出現(xiàn)乏力、消瘦、貧血、低熱。肺癌患者相關(guān)心理痛苦主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、失望及孤獨等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、愛與被愛、理解、自尊等。如果這些需求得不到確認和較好的滿足，就不可能獲得疼痛及其他癥狀的緩解。

5 診斷

5.1 高危因素 原發(fā)肺癌病史的患者出現(xiàn)以下任何情況均可視為骨轉(zhuǎn)移的高危人群，需進行骨轉(zhuǎn)移相關(guān)檢查：①骨痛/骨折；②脊髓或神經(jīng)受壓癥狀；③堿性磷酸酶升高；④高鈣血癥[22]。

5.2 診斷方法 對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦其進行以下檢查：

對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進行以下檢查：

1.放射性核素骨掃描（emission computed tomography, ECT）檢查或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）檢查

2.ECT檢查陽性的部位行X線平片

3.ECT檢查陽性的部位行CT及/或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢查

5.2.1 放射性核素顯像 ECT與PET/CT是篩查骨轉(zhuǎn)移的主要手段。目前ECT是骨轉(zhuǎn)移首選的篩查方法[23,24]，能夠早期發(fā)現(xiàn)發(fā)生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨轉(zhuǎn)移灶，特別是對成骨性轉(zhuǎn)移具有獨特的優(yōu)勢。具有靈敏度高、全身骨組織一次成像不易漏診的優(yōu)點；但除了骨轉(zhuǎn)移瘤之外的其他骨病變也可以出現(xiàn)核素濃聚，呈現(xiàn)出假陽性，因此ECT診斷骨轉(zhuǎn)移的特異度較低[25]。PET/CT對于骨轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度更高[26]，18F-FDG PET/CT對于溶骨及骨髓的轉(zhuǎn)移最為敏感，而18F-NaF PET/CT對于成骨性轉(zhuǎn)移最為敏感，因此選擇恰當?shù)娘@像劑對于骨轉(zhuǎn)移寡病灶的診斷更為重要。18F-FDG PET/CT不僅可以反映全身骨骼受累的情況，同時還可以評價腫瘤的全身分期情況，其缺點是價格相對昂貴[27]。新型融合型顯像設(shè)備PET/MR集成了PET及多參數(shù)MRI的多重優(yōu)勢，可能會較PET/CT發(fā)現(xiàn)更多、更小或更早的骨轉(zhuǎn)移病灶，但價格昂貴、臨床普及性差，臨床應用效價比有待進一步觀察[28]。

5.2.2 X線 X線是常規(guī)的骨科檢查方法，但X線平片檢測早期骨轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度低[7,29]，難以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移灶。常比ECT顯示骨轉(zhuǎn)移灶晚3個月-6個月，骨髓內(nèi)轉(zhuǎn)移未累積皮質(zhì)時，易被高密度皮質(zhì)掩蓋而漏診。故X線并不作為骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段，而是常用于對有臨床癥狀的部位（如：疼痛、病理骨折）或其他影像學檢查（如：ECT或MRI）所發(fā)現(xiàn)的異常進行補充評估[30]。X線平片有一定的特異性，其操作簡單、費用低廉，仍是診斷骨轉(zhuǎn)移的主要診斷工具[22]。

5.2.3 CT/增強CT CT較常規(guī)X線平片檢測骨轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度高，是對骨轉(zhuǎn)移的診斷、骨質(zhì)破壞程度評價較實用的工具。它可更精確地顯示骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊；增強CT有助于顯示骨轉(zhuǎn)移瘤的血供特點、病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。并且有助于判斷脊柱的轉(zhuǎn)移瘤組織是否突入椎管、壓迫硬膜囊及神經(jīng)根。CT對全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀、疑有骨轉(zhuǎn)移、MRI禁忌的患者較有價值。而對于骨皮質(zhì)的早期轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移骨髓質(zhì)的浸潤，CT診斷的敏感性較低。

5.2.4 MRI檢查 MRI對于骨轉(zhuǎn)移的診斷有較高的敏感性和特異性，能通過多平面、多序列成像觀察，更準確地顯示轉(zhuǎn)移侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況；增強MRI有助于顯示更多轉(zhuǎn)移灶。MRI有優(yōu)于全身骨顯像的敏感性，可顯示ECT無法顯示的早期骨轉(zhuǎn)移灶，尤其適用于檢測脊柱的轉(zhuǎn)移灶，伴有神經(jīng)癥狀的患者。當懷疑骨轉(zhuǎn)移，全身骨顯像和X線平片仍不能確定時，可行MRI檢查提供診斷證據(jù)。MRI對骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，是評價骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤的首選工具。且MRI有助于骨轉(zhuǎn)移與其他骨病變的鑒別，如感染性病變、良惡性骨折等。但MRI對于四肢長骨，尤其是皮質(zhì)骨轉(zhuǎn)移的作用有一定限度。近年來有研究顯示，全身MR掃描技術(shù)可彌補常規(guī)MR掃描范圍局限的問題，其診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性同PETCT[31]；PET/MRI也顯示出了潛在價值[32]；并且，在骨轉(zhuǎn)移的治療監(jiān)測方面，影像學工具包括MRI也有一定的實踐意義[33]；但這些工作尚未在臨床實踐中全面開展。

5.2.5 骨活組織檢查 病理學診斷是肺癌骨轉(zhuǎn)移確診的金標準。臨床實踐原則為：如果肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞病灶，骨活檢為非必須操作；如果肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，則應積極進行活檢。骨轉(zhuǎn)移病灶的活檢應遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則，多在CT引導或超聲引導下進行，采用穿刺針切割或抽取腫瘤組織，慎用外科切開活檢。穿刺活檢前應盡量行增強CT或MR掃描，避開壞死區(qū)域取材且盡可能選取溶骨性區(qū)域取材，以滿足常規(guī)病理及分子病理學診斷的要求。通常情況下，穿刺活檢不會引起病理性骨折事件的發(fā)生。

圖1 診斷流程

5.2.6 骨代謝的生物化學標記（bone biomarkers） 可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度，是近期發(fā)現(xiàn)可潛在用于診斷及監(jiān)控疾病進展的新技術(shù)，但因目前尚無前瞻性研究，除堿性磷酸酶（alkaline phosphates, ALP）外，暫不建議臨床常規(guī)使用。①反映溶骨代謝水平的標記：I型膠原羧基末端肽（carboxyterminal propeptide of type I procollagen, ICTP）、I型膠原N末端肽（N-telopeptide of type I collagen, NTX）、I型膠原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（bone sialoprotein, BSP）等；②反映成骨代謝水平的標記：骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase, BALP）、ALP、I型溶膠原N末端肽（procollagen I N-terminal propeptide, PINP）等[34,35]。

5.3 診斷標準 肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷應滿足以下兩個條件之一：①臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉(zhuǎn)移；②肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學表現(xiàn)。

5.4 診斷流程 見圖1。

6 治療

治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的目標是提高生活質(zhì)量、延長生命、緩解癥狀及心理痛苦、預防或延緩病理性骨折等SREs。肺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時即為全身性疾病，應采取以全身治療為主的綜合治療方式，包括：肺癌（原發(fā)?。┑南到y(tǒng)治療（化療、分子靶向治療或免疫治療）、放療、手術(shù)、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。

治療原則：以全身治療為主，其中化療、分子靶向治療、免疫治療可作為肺癌的抗腫瘤治療方式，具體原則可參照原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，其中手術(shù)推薦用于治療孤立骨轉(zhuǎn)移灶，放射治療也是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽可以預防和延緩SRE的發(fā)生。對癥止痛治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量。應根據(jù)患者的機體狀況、腫瘤病理學類型、病變累及范圍（臨床分期）和發(fā)展趨勢，采取多學科綜合治療（multi-disciplinary therapy, MDT）模式，有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案。

主要抗腫瘤方法適應證：

化療、分子靶向治療、免疫治療：多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶

鎮(zhèn)痛治療：骨痛

骨改良藥：診斷明確的骨轉(zhuǎn)移

放療：孤立骨轉(zhuǎn)移灶（體外放射治療），多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶（放射性核素治療），脊髓外壓迫，外周神經(jīng)腫瘤性壓迫或侵犯所致疼痛或功能障礙

手術(shù)：病理性骨折及脊髓壓迫固定術(shù)

介入治療：消融治療、骨成形術(shù)、近距離治療

心理治療：出現(xiàn)抑郁或焦慮的患者

6.1 骨改良藥物 推薦雙膦酸鹽和地諾單抗（denosumab,D-mab）用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療，無論是否有相應癥狀，在預防SREs發(fā)生方面，患者均可從治療中受益。

6.1.1 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，可以和常規(guī)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、放射性核素治療和手術(shù)治療）聯(lián)合使用。雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團，改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學性質(zhì)及毒理作用。其中一條側(cè)鏈使鈣離子晶體與骨礦化基質(zhì)（羥磷灰石）高度親和，另一條側(cè)鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙膦酸鹽（如伊班膦酸）較第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸的體外作用強1,000倍-100,000倍[36]。研究表明雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的機制包括：①可以被破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收；②抑制破骨細胞成熟；③抑制成熟破骨細胞的功能；④抑制破骨細胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；⑤抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附于骨質(zhì)。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他SREs[37,38]。另外，已有多項研究[36,39-42]顯示，部分雙膦酸鹽有直接抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細胞浸潤和骨基質(zhì)的粘附性，阻斷腫瘤細胞釋放破壞骨質(zhì)釋放的細胞因子和生長因子，并可誘導腫瘤細胞凋亡。

第一代雙膦酸鹽藥物（氯膦酸等）和第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉）能減輕腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、預防或延緩SREs和提高患者生活質(zhì)量。第三代雙膦酸鹽藥物唑來膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉在此基礎(chǔ)上，還能顯著降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，增加骨質(zhì)密度，減少骨代謝紊亂。對于骨轉(zhuǎn)移伴嚴重疼痛的患者，伊班膦酸負荷劑量可快速緩解腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛[43]。雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的劑量和給藥方案見7.6雙膦酸鹽治療推薦[44]。

雙磷酸鹽藥物治療骨轉(zhuǎn)移的用法用量

1.氯膦酸鹽片劑1,600 mg/d，口服給藥；或氯膦酸鹽針劑300 mg/d，靜脈注射，＞2 h持續(xù)5 d，之后換成口服給藥；

2.帕米膦酸鹽90 mg，靜脈注射＞2 h，每3周-4周重復一次；

3.唑來膦酸鹽4 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復一次；

4.伊班膦酸鹽6 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復一次；伊班膦酸負荷療法6 mg，靜脈注射＞15 min，連續(xù)3 d，持續(xù)每3周-4周重復一次；

5.因卡膦酸二鈉10 mg，65周歲以上患者推薦劑量為一次5 mg，靜脈注射2 h-4 h，每3周-4周重復一次。

6.1.2 地諾單抗（denosumab, D-mab） 地諾單抗是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL），抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南及歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南中均推薦D-mab可用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療，但是目前本藥尚未在國內(nèi)上市。

6.1.3 適應證 肺癌患者影像學檢查提示有骨破壞或骨轉(zhuǎn)移時，如無應用禁忌證，均推薦應用骨改良藥物治療，只存在骨轉(zhuǎn)移風險（LDH或ALP增高）但未確診骨轉(zhuǎn)移的患者不推薦使用骨改良藥物治療。

6.1.4 用藥時間及停藥指征 一旦確診肺癌骨轉(zhuǎn)移應考慮給予骨改良藥物治療。研究證明雙膦酸鹽用于治療骨轉(zhuǎn)移的中位時間為9個月-18個月。因此，除非不能耐受該類藥物的不良反應或出現(xiàn)禁忌證，推薦至少應持續(xù)用藥9個月以上，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長期用藥。停藥指征：用藥過程中出現(xiàn)明確與骨改良藥物治療相關(guān)的嚴重不良反應；或臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益。另外研究表明患者治療期間出現(xiàn)骨痛加重或SREs時，繼續(xù)接受唑來膦酸治療，還可以降低再次發(fā)生SREs的風險，因此在應用雙膦酸鹽治療過程中即使發(fā)生SREs仍建議繼續(xù)用藥，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結(jié)果證實。臨床上應根據(jù)患者安全性和獲益情況采用個體化的用藥時間。

6.1.5 不良反應及用藥注意事項 骨改良藥物具有較好的耐受性，主要不良反應包括：頜骨壞死、腎毒性、低鈣血癥以及流感樣癥狀（骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)或肌肉痛），此外偶有注射部位的輕度反應及不需治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低等。少有因不良反應而中斷治療者，未見長期不良反應[36]。

6.1.5.1 頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ） 雙膦酸鹽所導致的ONJ發(fā)生率相當，長期應用雙膦酸鹽會增加ONJ發(fā)生風險[45,46]。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危險因素，科學預防可以有效降低發(fā)生ONJ的風險。因此在初始治療前應該進行口腔檢查及預防性治療并且保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)。一旦開始靜脈雙膦酸鹽治療，應盡量避免侵入性口腔科操作，如果必須進行牙科手術(shù)時，應盡量保守處理，減少手術(shù)操作范圍，一些研究者推薦在進行侵入性操作前的1個月-3個月，應該暫停使用靜脈雙膦酸鹽，待口腔內(nèi)傷口愈合后再繼續(xù)雙膦酸鹽治療，另外加用抗菌藥物也有助于預防ONJ發(fā)生[47]。建議至少每6個月進行全面的口腔檢查，一旦出現(xiàn)ONJ應早期采取積極治療。

6.1.5.2 腎毒性 雙膦酸鹽可以導致患者腎功能受損，但是大多數(shù)為1級-2級并且具有可逆性。發(fā)生腎功能受損的危險因素包括年齡＞65歲、合并使用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）接受含順鉑方案治療以及患糖尿病或多發(fā)性骨髓瘤。一般中位發(fā)生時間為4.7個月-5.4個月[48,49]，當血清肌酐清除率＜60 mL/min發(fā)生急性腎功能不全的風險增加[47,48]。對于輕中度腎功能不全患者（肌酐清除率≥30 mL/min），靜脈輸注唑來膦酸需要根據(jù)血清肌酐清除率進行減量，而伊班膦酸和帕米膦酸則無需調(diào)整劑量，建議對于輕中度腎功能不全患者帕米膦酸（90 mg），輸注時間應大于4 h，對于嚴重腎功能不全患者（Ccr＜30 mL/min），伊班膦酸則需要減量至2 mg，每3周-4周1次，并且每次輸注時間應超過1 h，不推薦靜脈輸注帕米膦酸和唑來膦酸。其他雙膦酸鹽應根據(jù)產(chǎn)品說明書進行減量或延長輸注時間[50-53]。

6.1.5.3 低鈣血癥 在應用雙膦酸鹽治療期間未補充維生素D和口服鈣劑可以使低鈣血癥的發(fā)生率升高5倍-6倍，如果治療前血鈣低于正常水平或腎功能不全均可進一步增加低鈣血癥發(fā)生的風險[43,45,54,55]。因此在雙膦酸鹽治療期間應注意每日補充適量維生素D和口服鈣劑（500 mg/d），在治療初期和治療期間監(jiān)測血鈣變化。

鑒于可能存在上述風險，建議臨床醫(yī)生在使用雙膦酸鹽藥物和D-mab之前應重點關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂等指標，提前進行口腔檢查；選擇藥物時應考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況、基礎(chǔ)腎功能以及合并用藥；用藥期間密切監(jiān)護患者健康狀況，應針對患者不同狀況調(diào)整治療方案，最大程度地保障患者的用藥安全。

6.2 藥物治療

6.2.1 化療 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前一般情況評估見附件2體能狀態(tài)（performance status, PS）評分?；熯m應證：PS評分≤2分（附件3，ZPS評分，5分法），重要器官功能可耐受化療。對于小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的化療PS評分可放寬至3分。

含鉑雙藥聯(lián)合化療是晚期驅(qū)動基因陰性肺癌患者的標準一線方案，在緩解率和生存期方面均顯著優(yōu)于單藥方案。推薦以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的含鉑雙藥方案。全身化療可改善患者一般情況，提高生活質(zhì)量。對于骨轉(zhuǎn)移，一般需同時聯(lián)合雙膦酸鹽藥物，具體參考見《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南2019.V1》中復發(fā)和轉(zhuǎn)移一章、《ESMO轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌臨床實踐指南》中骨轉(zhuǎn)移治療以及《原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）》[56-58]，鼓勵患者參加臨床試驗。

6.2.2 分子靶向治療 肺癌的分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的驅(qū)動基因，從分子水平上阻斷腫瘤信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治療模式。根據(jù)藥物的作用靶點，肺癌常用的分子靶向治療藥物包括：

（一）以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變?yōu)榘悬cEGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI），如第一代EGFR-TKI、吉非替尼、?？颂婺岷投蚵逄婺?，第二代的阿法替尼以及第三代的奧西替尼在具有EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者中的療效已經(jīng)得到肯定。國外研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制骨的重吸收，在發(fā)揮抗腫瘤治療的同時也可以顯著改善病理性骨折的發(fā)生，并且可以有更好的生存獲益[59-64]。因此對攜帶EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI可作為一線治療方案，對于EGFR-TKI治療后進展并且T790M突變陽性的患者推薦奧西替尼治療。

（二）以棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）融合基因和ROS1為靶點的酪氨酸酶抑制劑，中國非選擇性非小細胞肺癌人群EML4-ALK融合基因發(fā)生率約為4%?？诉蛱婺崾情g變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、MET和ROS-1的酪氨酸激酶的抑制劑，對有EML4-ALK融合基因的晚期非小細胞肺癌患者的疾病控制率可達60%-70%，已經(jīng)成為繼EGFR-TKI后又一種具有明確分子靶點和療效預測標志的靶向藥物。因此對于ALK或ROS1融合基因陽性的非小細胞肺癌患者，可選擇克唑替尼治療。克唑替尼耐藥后可選擇二代ALK抑制劑色瑞替尼。

（三）以VEGF為靶點的治療：貝伐珠單抗是人源化抗血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）的單克隆抗體，可以與VEGFR結(jié)合，從而阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管形成。貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應用能夠提高非鱗型非小細胞肺癌的治療療效并延長患者生存。貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療藥物是目前晚期非鱗型非小細胞肺癌的標準一線治療方案之一。在動物模型中可以觀察到抗VEGFR靶向治療可以有效治療骨轉(zhuǎn)移，有研究[65]發(fā)現(xiàn)治療非鱗非小細胞肺癌貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移有效率更高，可以延長骨轉(zhuǎn)移中位進展時間，并且降低SREs的發(fā)生，因此也說明了貝伐珠單抗在增強化療藥的抗腫瘤活性同時還可以更好地發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)移的作用。

小分子抗VEGFR多靶點酪氨酸激酶抑制劑如安羅替尼也可用于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的三線治療。

6.2.3 免疫治療 免疫治療藥物為晚期肺癌的治療提供了新的治療選擇?？筆D-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細胞的PD-1受體結(jié)合，抗PD-L1抗體可以與免疫細胞或腫瘤細胞的PD-L1受體結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1通路對T細胞的抑制作用，從而激發(fā)抗腫瘤效應。臨床研究中均顯示無論抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab或者抗PD-L1抗體Atezolizumab二線治療晚期非小細胞肺癌均優(yōu)于多西他賽化療組，并且可以明顯延長中位總生存時間[66-70]。因此目前也作為驅(qū)動基因陰性晚期肺癌的治療推薦。

6.3 鎮(zhèn)痛治療[71-76]對于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的處理應采用綜合治療手段，即根據(jù)患者的病情、身體狀況、疼痛部位及特點，應用恰當?shù)闹雇粗委熓侄?，及早、持續(xù)、有效地消除疼痛，預防和控制藥物的不良反應，提高患者生活質(zhì)量。肺癌骨轉(zhuǎn)移的鎮(zhèn)痛治療包括藥物治療和非藥物治療，后者包括放療、手術(shù)和介入治療。介入治療是指神經(jīng)阻滯術(shù)、神經(jīng)松解術(shù)、經(jīng)皮椎體成形術(shù)、神經(jīng)損毀性手術(shù)及射頻消融術(shù)等侵襲性干預措施。

6.3.1 疼痛評估 對于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，充分進行疼痛評估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提，應當遵循“常規(guī)、量化、全面、動態(tài)”的癌痛評估原則（參照《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》）。常規(guī)評估中需要注意爆發(fā)性發(fā)作的原因，如有無急需處理的病理性骨折及脊髓壓迫等急癥；量化評估中應重點評估最近24 h內(nèi)患者最嚴重和最輕的疼痛程度以及平常情況的疼痛程度。通常應用數(shù)字分級法（numerical rating scale, NRS）、面部表情評估量表法及主訴疼痛程度分級法（verbal rating scales, VRS）三種方法（見附件1）；對疼痛病因和類型、疼痛發(fā)作情況（疼痛的部位、性質(zhì)、程度、加重或減輕的因素）、止痛治療情況、重要器官功能情況、心理精神情況、家庭及社會支持情況以及既往史（如精神病史、藥物濫用史）等進行全面評估；對疼痛需進行全程、動態(tài)監(jiān)測，評估癌痛患者的疼痛癥狀及變化情況。

6.3.2 鎮(zhèn)痛藥物應用原則 對于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛藥物治療應結(jié)合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）癌癥三階梯止痛治療指導原則（見附件4）和《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導原則，肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者藥物止痛治療遵循口服給藥、按階梯給藥、按時給藥、個體化給藥和注意具體細節(jié)五大基本原則。

對于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物選擇和治療遵循《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導原則：即應當根據(jù)癌癥患者疼痛的性質(zhì)、程度、正在接受的治療和伴隨疾病等情況，合理地選擇止痛藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物，個體化調(diào)整用藥劑量、給藥頻率，積極防治不良反應，以期獲得最佳止痛效果，且減少不良反應。

6.3.3 常用鎮(zhèn)痛藥物種類及注意事項

（1）非甾體類抗炎藥物和對乙酰氨基酚：非甾體類抗炎藥物具有止痛和抗炎作用。常見的有阿司匹林、布洛芬。有研究表明，選擇性COX-2抑制劑可以減輕嚙齒動物的骨痛行為，長期治療也可減少腫瘤負荷和引起破骨細胞的破壞。常用選擇性COX-2抑制劑有塞來昔布、依托考昔。對乙酰氨基酚具有鎮(zhèn)痛和解熱作用，但不具有抗炎作用。食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）建議患者每日對乙酰氨基酚用量最多4 g，并在處方產(chǎn)品中每單位劑量（如每片、每粒膠囊）對乙酰氨基酚限制在325 mg，以減少因過量服用引起的嚴重肝損傷風險。常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中、重度疼痛。

（2）阿片類藥物：是中、重度癌痛治療的首選藥物。對于慢性癌痛治療，推薦選擇阿片受體激動劑類藥物。長期使用阿片類止痛藥時，首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收途徑給藥，也可臨時皮下注射用藥，必要時可以自控鎮(zhèn)痛給藥。使用阿片類藥物時需要注意劑量滴定方法、維持用藥選擇和不良反應管理，具體如下：

①初始劑量滴定：對于初次使用阿片類藥物止痛的患者，建議初始用藥時選擇短效阿片類止痛藥，按照如下原則進行滴定：使用嗎啡即釋片進行治療；根據(jù)疼痛程度，擬定初始固定劑量5 mg-15 mg，口服，Q4h或按需給藥；用藥后疼痛不緩解或緩解不滿意，應于1 h后根據(jù)疼痛程度給予滴定劑量（見表1），密切觀察疼痛程度、療效及藥物不良反應。第1天治療結(jié)束后，計算次日藥物劑量：次日總固定量=前24 h總固定量+前日總滴定量。次日治療時，將計算所得的次日總固定量分6次口服，次日滴定量為前24 h總固定量的10%-20%。依法逐日調(diào)整劑量，直到疼痛評分穩(wěn)定在0分-3分。如果出現(xiàn)不可控制的藥物不良反應，疼痛強度＜4分，應考慮將滴定劑量下調(diào)10%-25%，并且重新評價病情。當用藥劑量調(diào)整到理想止痛及安全的劑量水平時，可考慮換用等效劑量的長效阿片類止痛藥；對于已經(jīng)使用阿片類藥物治療疼痛的患者，可以根據(jù)患者的療效和疼痛強度，參照表1的要求進行滴定；對于疼痛病情相對穩(wěn)定的患者，可以考慮使用阿片類藥物緩釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發(fā)性疼痛。阿片類藥物緩釋劑的劑量調(diào)整參考表1。但需要注意區(qū)別爆發(fā)性疼痛是否因病理性骨折、脊髓神經(jīng)壓迫所致，此類患者需要骨科等科室進行處理。

表1 劑量滴定增加幅度參考標準

②維持用藥。在我國常用的長效阿片類藥物有嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑等。在應用長效阿片類藥物期間，應備用短效阿片類止痛藥，用于爆發(fā)性疼痛。當患者因病情變化，長效止痛藥物劑量不足時，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時，立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定。解救劑量為前24 h用藥總量的10%-20%。每日短效阿片解救用藥次數(shù)≥3次時，應當考慮將前24 h解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。

阿片類藥物之間的劑量換算，可參照換算系數(shù)表（見表2）。換用另一種阿片類藥時，仍然需要仔細觀察病情變化，并且個體化滴定用藥劑量。

如需減少或停用阿片類藥物，應該采用逐漸減量法，一般情況下阿片劑量可按照每天劑量減少10%-25%，直到每天劑量相當于30 mg口服嗎啡的藥量，再繼續(xù)服用2 d后即可停藥。

③不良反應防治。阿片類藥物的常見不良反應包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認知障礙以及呼吸抑制等。除了便秘之外，這些不良反應大多是暫時性的或可以耐受的。應把預防和處理阿片類止痛藥不良反應作為止痛治療計劃和患者宣教的重要組成部分。對于便秘的患者，除關(guān)注不良反應之外，需要鑒別有無脊髓壓迫等。

（3）雙膦酸鹽：可改善腫瘤骨組織的酸性微環(huán)境，導致骨溶解減少，減輕癌痛（詳見6.1骨改良藥物）。

（4）輔助鎮(zhèn)痛用藥：主要包括抗驚厥類藥物、抗抑郁類藥物、皮質(zhì)激素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）拮抗劑和局部麻醉藥等。輔助用藥的種類選擇和劑量調(diào)整，也需要個體化對待。常用于神經(jīng)病理性疼痛的輔助藥物：

①抗驚厥類藥物：用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛。

②三環(huán)類抗抑郁藥：用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛，該類藥物也可以改善心情、改善睡眠。

③激素類藥物：對于肺癌脊柱轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫癥狀的患者具有較好的治療效果，常用藥物包括甲基強的松龍、地塞米松等。

肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛鎮(zhèn)痛藥物選擇和使用具體見附件5，但在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)爆發(fā)痛、尿潴留、感覺異常的患者中，需要嚴格鑒別是否為病理性骨折及脊髓壓迫所致。

癌痛綜合治療

1.癌痛綜合評估（見附件1）

2.姑息性抗癌治療及全身性非阿片類/阿片類鎮(zhèn)痛藥物

3.全身阿片類藥物治療弊大于利時，考慮非侵襲性干預措施[3-5]：恰當姑息性抗癌治療；加用非阿片類藥物；加用輔助藥物；應用認知和行為干預措施；借助矯形療法、其他物理療法和社會心理干預

4.全身阿片類藥物治療弊大于利時，考慮侵襲性干預措施：區(qū)域性止痛技術(shù)；神經(jīng)阻滯術(shù)；神經(jīng)切斷術(shù)

5.若上述方法無效時，應用鎮(zhèn)靜劑等輔助藥物協(xié)助處理頑固性疼痛

6.4 放射治療 放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的治療方法之一，能夠減輕或消除癥狀、改善生活質(zhì)量、延長生存，還能預防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。放射治療包括外照射和放射性核素治療兩類。

6.4.1 體外放射治療 體外放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法，對經(jīng)化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者，局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導致的疼痛。對于長骨骨折患者，放療可有效控制疼痛，并有可能促進骨折愈合。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）的出現(xiàn)給肺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望。SBRT可顯著提高患者的局部控制率[77]，并可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛癥狀[78,79]，給患者帶來更好的生活質(zhì)量。

表2 阿片類藥物劑量換算表

由于雙膦酸鹽阻止腫瘤細胞由G2期和M期向S期轉(zhuǎn)換，延長腫瘤細胞在放療敏感的細胞周期的時段，故可常規(guī)聯(lián)用雙膦酸鹽以增強骨轉(zhuǎn)移灶對放療的敏感性[80,81]。

（1）治療前評估患者全身癥狀及其他部位腫瘤情況：

①患者全身狀況及其他部位腫瘤情況評價：

1）PS評分＜2分，全身病變穩(wěn)定：較高劑量較長時間或?qū)艳D(zhuǎn)移病灶采用SBRT技術(shù)，盡量提高局部控制率；

2）PS評分2分-3分，其他部位進展：較低劑量較短時間，姑息緩解疼痛為主。

骨轉(zhuǎn)移部位：

1.承重骨即使無癥狀亦可預防照射，減少骨不良事件發(fā)生；

2.非承重骨其他治療手段緩解疼痛癥狀無效、影響功能，盡早局部放療。

（2）體外放射治療適應證：①有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復功能；②選擇性地用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）[82,83]；③骨寡轉(zhuǎn)移SBRT治療[84-86]。

骨痛需要放療的SREs定義：①非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS 4分），經(jīng)中度止痛藥無效而接受放療屬于SREs；②承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS 4分）接受放療屬于SREs；③承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療則屬于伴隨治療。

（三）體外放射治療常用劑量及分割方法：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8 Gy/次-10 Gy/次）；⑤對于寡轉(zhuǎn)移或者形成軟組織腫塊的骨轉(zhuǎn)移病灶可適當提高放療劑量，包括采用SBRT技術(shù)。

（四）單次放射及多次放射的適應證：

單次放射適用于：①非中線骨轉(zhuǎn)移；②行動不便急需解決骨痛的患者。

多次放射適用于：①因其他治療止痛無效因疼痛需要放療的骨轉(zhuǎn)移患者；②有骨折風險患者。對大多數(shù)無椎體骨或重要結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)移的初治骨轉(zhuǎn)移瘤患者，可推薦單次大劑量放療[83]。但再放療和病理性骨折的發(fā)生率高于分次放療。推薦單次放療用于活動及搬運困難的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者[87]。

（五）療效評價：①疼痛改善程度：完全緩解：指疼痛明顯減輕或基本消失，恢復正常活動，基本可以不用止痛藥。部分緩解：指疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少，因骨轉(zhuǎn)移所導致的功能障礙部分緩解；無效：疼痛略減輕或無明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。②影像學檢查。

6.4.2 放射性核素治療 放射性核素治療放射性核素治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移的一種有效的治療手段。放射性核素治療應嚴格掌握適應證，不能優(yōu)先選擇。主要是由于部分患者放射性核素治療后會出現(xiàn)明顯的骨髓抑制且恢復較慢，影響化療等后續(xù)全身治療。因此，放射性核素治療前應影像學確認，多學科共同評估，為患者選擇合適的治療方案及恰當?shù)闹委煏r機。

（一）目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療的常用藥物是89Sr。89Sr是骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.5 d，骨組織中射程約3 mm，發(fā)射純β射線，其體內(nèi)代謝特點與鈣相似。腫瘤細胞破壞骨組織，導致成骨修復活躍，骨組織代謝增高，濃聚大量的89Sr。病變骨組織與正常骨組織的攝取比為2:1-25:1；89Sr在正常骨的有效半衰期為14 d，在腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的有效半衰期長于50 d，因此可使病灶獲得較高的輻射吸收劑量，所以能獲得較好療效。

（二）適應證及禁忌證、適應證：（1）診斷明確的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移腫瘤，99Tcm-MDP骨顯像證實骨轉(zhuǎn)移病灶處有濃聚。即使X線檢查為溶骨性病灶，只要骨顯像該病灶濃聚99Tcm-MDP，89Sr治療就可能獲得療效。（2）原發(fā)性骨腫瘤未能手術(shù)切除或術(shù)后殘留病灶或伴骨內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者，99Tcm-MDP骨顯像證實病灶處有濃聚。（3）治療前1周內(nèi)的血紅蛋白＞90 g/L，白細胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。禁忌證：（1）絕對禁忌證。妊娠或哺乳期患者。（2）相對禁忌證。由于放射性藥物可能產(chǎn)生的骨髓毒性，血細胞計數(shù)低至一定范圍是使用89Sr的相對禁忌證，但目前還未明確定義相關(guān)指標準確的低限。在沒有合并慢性彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）的情況下，權(quán)衡利弊，血細胞計數(shù)的下限可放寬至：白細胞總數(shù)＞2.4×109/L，血小板≥60×109/L。血肌酐＞180 μmol/L和（或）腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）＜30 mL/min的患者應避免接受89Sr治療。脊髓壓迫和病理性骨折急性期患者應避免單獨接受89Sr治療，也不宜用于預期生存短于8周的患者。

（三）注意事項：89Sr治療前后行局部放療是安全的，但治療前后3個月內(nèi)應避免行大野放療（半身放療）；在89Sr治療前4周-8周內(nèi)、治療后6周-12周內(nèi)應停用具有長效骨髓抑制作用的化療藥物；DIC是89Sr治療后引起嚴重血小板減少癥的危險因素，在89Sr治療前應行凝血功能檢測以排除亞臨床DIC，尤其應注意近期有血小板急劇降低的患者；應排除非骨腫瘤導致的骨痛患者，如脊髓壓迫、腫瘤組織壓迫等；如受腫瘤侵犯的骨骼有50%以上的骨質(zhì)破壞（尤其是四肢骨），或者伴有病理性骨折，應避免單獨使用89Sr治療。

（四）常用劑量及方法：常用劑量為1.48 MBq/kg-2.22 MBq/kg，成人一般為148 MBq/次。臨床結(jié)果表明，低于1.11 MBq/kg緩解疼痛的療效不好，過大劑量不但加重經(jīng)濟負擔和不良反應，而且療效并不隨劑量的增加而提高。給藥方法：一次靜脈緩慢注射給藥（1 min-2 min）。應先建立靜脈通道便于注射后用生理鹽水沖洗，避免89Sr注射液滲漏。發(fā)生滲漏后局部熱敷可加快藥物吸收，降低局部輻射劑量。第一次治療療效好，骨痛未完全消失或復發(fā)，可重復治療；89Sr重復治療間隔3個月或更長時間；對于第一次注射后無反應的患者，第二次治療50%的患者可獲得療效。

（五）療效評價：89Sr治療有效的患者治療后2 d-7 d約64%的患者出現(xiàn)療效，治療后4周90%的患者出現(xiàn)療效，疼痛緩減一般可持續(xù)3個月，報道疼痛緩減持續(xù)最長時間可達15個月。經(jīng)89Sr治療后患者生活質(zhì)量可獲得顯著改善，行為能力評分可提高20%以上。5%-10%的患者在89Sr注射后出現(xiàn)短暫的疼痛加重，稱之為反跳痛或稱骨痛閃爍現(xiàn)象，一般發(fā)生在注射后3 d-6 d，持續(xù)約2 d-7 d，通常預示可獲得較好的療效，如果出現(xiàn)疼痛加重，可加大止痛藥用量或?qū)⒅雇此幧墶?9Sr治療后患者的部分病灶99Tcm-MDP骨顯像的放射性攝取降低；X線檢查顯示病灶縮小，溶骨性病灶有再鈣化征象；部分患者骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少，有的患者甚至骨轉(zhuǎn)移灶完全消失[88]。6.5 外科治療 由于肺癌整體治療的進步，其中位生存期較前不斷提高，因此骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)SREs發(fā)生率亦增高，很多情況下，如不對骨轉(zhuǎn)移灶進行外科干預，患者生存質(zhì)量將受到明顯影響[89]。肺癌骨轉(zhuǎn)移往往導致骨強度下降、進而患者的運動系統(tǒng)功能受損[90]?！吧谟谶\動”強調(diào)了運動系統(tǒng)功能對于患者生命的重要意義，外科治療的意義在于恢復運動系統(tǒng)功能，因此，肺癌骨轉(zhuǎn)移的外科治療也與原發(fā)病變的治療顯得同樣重要。

6.5.1 外科治療的主要目的 包括：1）獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學診斷，便于腫瘤的進一步內(nèi)科治療；2）緩解疼痛；3）預防或治療骨折[91]；4）提高生存質(zhì)量；5）減少或避免運動系統(tǒng)功能受損所引發(fā)的并發(fā)癥，間接提高患者生存期。

6.5.2 外科治療的適應證 包括[92]：1）預計患者可存活3個月以上；2）全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉；3）預計外科治療后，患者可獲得較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，甚至能夠立即恢復運動系統(tǒng)功能，有助于進一步治療和護理；4）預計原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期；5）全身治療有效，但局部出現(xiàn)癥狀者；6）孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶；7）病理骨折風險高者；8）已發(fā)生脊柱不穩(wěn)定或脊髓受壓或者高風險者。

6.5.3 外科治療時機 1）有惡性腫瘤病史，影像學及組織學檢查為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者；2）負重骨出現(xiàn)平片可見的骨破壞；3）保守治療后，骨破壞仍繼續(xù)加重的患者；4）保守治療后，疼痛仍繼續(xù)加重的患者；5）保守治療后，運動系統(tǒng)功能仍不能恢復者；6）已經(jīng)出現(xiàn)病理骨折的患者；7）有神經(jīng)壓迫癥狀者；8）脊柱溶骨性破壞，出現(xiàn)截癱危險性大的患者；9）放、化療治療不敏感骨轉(zhuǎn)移灶，如腎癌骨轉(zhuǎn)移等。

6.5.4 不同部位外科治療的手術(shù)適應證

（一）負重長管狀骨：1）即將發(fā)生骨折；2）已發(fā)生骨折；3）病變直徑＞2.5 cm；4）病變＞50%皮質(zhì)；5）完全溶骨；6）負重下疼痛；7）放療后疼痛。

需要注意：應在病理骨折發(fā)生前進行外科干預，使患者免受不必要的骨折痛苦。預防性內(nèi)固定的治療比已發(fā)生骨折的治療要簡單和安全。應用Mirels評分系統(tǒng)（詳見表3）可有效評估病理骨折風險[93]，從而指導預防性內(nèi)固定的實施，評分7分及以下可暫時不考慮手術(shù)，而評分7分以上者，應考慮手術(shù)治療。

表3 Mirels長骨病理骨折風險評估模型

（二）脊柱：1）神經(jīng)功能受損；2）脊柱不穩(wěn)定；3）即將發(fā)生骨折；4）疼痛[94]。

（三）骨盆：1）髖臼即將或已發(fā)生病理骨折；2）頑固性疼痛；3）對側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療[95]。

6.5.5 外科禁忌證 對于下列因素應考慮非手術(shù)治療：1）預計生存期短于3個月；2）全身廣泛骨破壞；3）涉及多器官廣泛轉(zhuǎn)移；4）全身狀況差，有手術(shù)禁忌證。

6.5.6 外科治療的基本思想及關(guān)鍵點

（1）肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的治療需多學科協(xié)作，骨科醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師及放療科醫(yī)師應分工明確。在制定治療方案時應考慮的因素包括：預期壽命、腫瘤的類型和分期、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、Karnofsky和Burchenal患者狀況評分、發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的時間、病理骨折的風險以及對化療、激素療法和放療敏感程度的預測。外科治療的基本思想：無需期待骨愈合，固定要即刻堅定。

（2）長管狀骨轉(zhuǎn)移癌外科治療關(guān)鍵點[96]：1）內(nèi)置物堅強、穩(wěn)定；2）治療包括所有骨強度降低區(qū)；3）盡可能切除腫瘤；4）內(nèi)置物壽命長于患者壽命。

（3）脊柱轉(zhuǎn)移瘤外科治療關(guān)鍵點：1）病變多位于椎體，可采用前入路；2）盡量去除腫瘤，徹底解除對脊髓的壓迫；3）避免單純后路椎板減壓術(shù)，這可能會加重脊柱不穩(wěn)定；4）前路重建糾正后突畸形，后路重建維護脊柱穩(wěn)定性；5）椎體成形術(shù)并不完全適于椎體轉(zhuǎn)移瘤的治療，風險大且效果不確定[97]。

（4）骨盆轉(zhuǎn)移瘤外科治療關(guān)鍵點：1）未累及髖臼的髂骨病變，應用內(nèi)固定及骨水泥加強應力傳導區(qū)；2）累及髖臼的髂骨病變，可考慮行全髖關(guān)節(jié)置換，并應用內(nèi)固定及骨水泥加強應力傳導區(qū)；3）非應力傳導區(qū)病變（恥、坐骨），可行單純切除。

隨著肺癌整體治療的明顯提高和骨轉(zhuǎn)移瘤多學科綜合治療模式的發(fā)展，我們需要提高多學科對骨轉(zhuǎn)移瘤外科治療的認識，同時也要提高外科醫(yī)生的腫瘤學知識。建立較為完善的骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評估系統(tǒng)，在多學科綜合治療指導下為患者選擇恰當?shù)木C合治療方式，顯得尤為重要[98]。腫瘤內(nèi)科醫(yī)生提供的全身治療，骨科醫(yī)師提供的外科治療，以及放療科醫(yī)師的放療支持，需要進行綜合考慮，合理綜合應用將有助于提高患者的生存質(zhì)量及總生存期[99]。

6.6 介入治療 隨著微創(chuàng)理念的更新及醫(yī)療技術(shù)的進步，多種影像引導下的微創(chuàng)介入治療技術(shù)在肺癌骨轉(zhuǎn)移局部控制、減輕疼痛、改善生活質(zhì)量方面的應用也逐漸成熟。目前常用手段主要包括消融治療（射頻消融、微波消融、激光消融、冷凍消融以及高強度聚焦超聲等）、骨成形術(shù)、近距離治療（放射性粒子植入）等。因其具有操作簡便、創(chuàng)傷微小、安全性高、副作用少、恢復快速等優(yōu)點而為無法耐受或不愿接受其他治療手段的患者提供了另一種選擇。

6.6.1 消融治療 肺癌骨轉(zhuǎn)移的消融治療是利用熱產(chǎn)生的生物學效應直接導致病灶組織中的腫瘤細胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死的一種精準微創(chuàng)的治療技術(shù)[100]。

其適應證及禁忌證如下[101,102]：

適應證：（1）因全身情況差不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)、放療后復發(fā)者；（2）病灶數(shù)目≤5個，病灶邊緣距脊髓、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)≥1 cm；（3）中重度疼痛，疼痛評分≥4分。

禁忌證：（1）嚴重的肝腎心肺腦功能不全者；（2）嚴重的出血傾向，血小板計數(shù)＜50×109/L。

文獻報道[103,104]消融術(shù)后1周，患者疼痛感受減輕，生活質(zhì)量改善。隨訪1個月時92%的患者疼痛緩解，6個月81%的患者疼痛緩解。有學者[105]使用冷凍消融、聚焦超聲治療骨轉(zhuǎn)移引發(fā)疼痛方面也收到了與射頻消融類似的效果。

6.6.2 骨成形術(shù) 骨成形術(shù)（osteoplasty）是經(jīng)穿刺通道將甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又稱骨水泥）注入病灶內(nèi)，從而達到穩(wěn)定骨結(jié)構(gòu)、緩解疼痛和局部控制腫瘤的介入治療技術(shù)。包括經(jīng)皮椎體成形術(shù)、后凸成形術(shù)、全身不規(guī)則骨及四肢長骨骨水泥灌注術(shù)等。

其適應證及禁忌證如下[106]：

適應證：經(jīng)皮骨成形術(shù)適用于各種溶骨性骨原發(fā)腫瘤或骨轉(zhuǎn)移瘤。

禁忌證：（1）嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾患或全身情況差難以耐受手術(shù)及麻醉；（2）難以糾正的凝血障礙；（3）腫瘤侵及重要的臟器、神經(jīng)、血管；（4）活動性感染；（5）病變有5處以上轉(zhuǎn)移灶或廣泛性彌漫性轉(zhuǎn)移。

文獻[107,108]報道骨成形術(shù)可顯著緩解患者骨轉(zhuǎn)移部位的疼痛且復發(fā)率低。有學者[109]通過對肺癌椎體轉(zhuǎn)移病例行椎體成形術(shù)后3個月、6個月、12個月及≥18個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)局部控制率分別為100%、97.2%、93.05%及85.71%，顯示局控效果顯著。

6.6.3 近距離治療 近距離治療是指將密封的固體輻射源置入人體病灶內(nèi)部進而治療腫瘤的一種微創(chuàng)治療方法，我國用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的放射源一般為125I。放射源產(chǎn)生的射線進入組織后可以通過產(chǎn)生氧自由基來殺死腫瘤細胞，同時可以通過破壞腫瘤細胞細胞核內(nèi)的DNA和抑制有絲分裂來殺死腫瘤細胞。射線持續(xù)的照射可以產(chǎn)生累積損傷，從而減輕腫瘤組織引起的生物學疼痛[110]。

其適應證及禁忌證如下[111]：

適應證：（1）拒絕或不適合手術(shù)切除、拒絕外放射治療，手術(shù)或外放射治療后復發(fā)者，腫瘤大小≤7 cm；（2）有合適的穿刺路徑；（3）身體條件良好（Karnofsky評分＞70分）；（4）能耐受放射性粒子植入手術(shù)；（5）預計壽命≥3個月。

禁忌證：（1）嚴重出血傾向，血小板計數(shù)＜50×109/L，嚴重的凝血功能障礙（凝血酶原時間＞18 s），凝血酶原活動度≤40%，抗凝治療和/或抗血小板藥物停用小于1周；（2）腫瘤潰瘍；（3）無合適的穿刺路徑；（4）預計劃靶區(qū)劑量達不到處方劑量設(shè)計要求。

文獻[112,113]報道近距離治療的局部控制率很高且術(shù)后2個月-12個月患者骨轉(zhuǎn)移的疼痛明顯減輕，緩解率接近100%。生活質(zhì)量（包括睡眠質(zhì)量、飲食、精神狀態(tài)、KPS評分）較治療前亦有明顯改善。同時因近距離治療具有局部腫瘤完全輻射而周圍正常組織劑量低、瘤體內(nèi)劑量分布均勻、可重復植入等優(yōu)點，是一種局部控制腫瘤、減輕疼痛的有效治療方法。

6.7 心理支持治療 根據(jù)骨轉(zhuǎn)移姑息治療的基本原則，應針對骨轉(zhuǎn)移及其相關(guān)并發(fā)癥提供最佳支持治療和癥狀治療，需要腫瘤臨床醫(yī)生與心理精神科醫(yī)生建立好一個多學科合作團隊。心理精神科醫(yī)生應對患者進行心理精神癥狀的評估，達到臨床診斷意義的心理痛苦需要精神心理醫(yī)生進行相應診療，改善患者心理精神痛苦。

6.7.1 與肺癌及骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的心理精神癥狀的處理 有研究[114]提示在癌癥患者中，心理痛苦的總患病率為35.1%，不同類型癌癥間存在差異，其中肺癌患者的心理痛苦患病率最高，達到43.4%。國外有一項研究[115]調(diào)查了門診就診的肺癌患者，62%存在明顯的心理痛苦，其預測因素有年輕、疼痛、疲勞、焦慮和抑郁。肺癌患者面臨最多的是抑郁情緒，國內(nèi)外多項調(diào)查[116,117]得出結(jié)論，肺癌患者的抑郁患病率是所有惡性腫瘤中最高的，包括重度抑郁的患病率。根據(jù)患者心理精神癥狀的臨床診斷及嚴重程度進行相應的干預治療。沒有達到臨床診斷的心理痛苦可由臨床醫(yī)護人員給予相應的心理支持和患者教育，以降低患者對疾病進展的恐懼和擔心程度，適應疾病的狀態(tài)。達到臨床診斷意義的心理痛苦需要精神心理醫(yī)生進行會診和合作指導。

6.7.2 心理治療的主要內(nèi)容及方法 心理社會干預可以有效緩解癌癥患者的心理痛苦并改善總體生活質(zhì)量。支持性治療、認知-行為治療、家庭治療以及CALM（Managing Cancer And Living Meaningfully）治療是比較常用的心理治療方式。癌癥患者焦慮、抑郁的主要臨床表現(xiàn)及治療方法見附件6。

6.7.3 焦慮抑郁障礙的治療 包含精神藥物治療和心理治療。對于輕到中度焦慮抑郁障礙患者可選擇心理治療、支持治療、行為治療等，而重度焦慮抑郁障礙則首選藥物治療，大多數(shù)情況下，可選擇聯(lián)合治療[118]。常用癌癥患者的主要抗焦慮和抗抑郁藥物用法及注意事項參見附件7和附件8。

6.8 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療流程 見圖2。

7 診療推薦

7.1 診斷推薦

對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進行以下檢查：

1 放射性核素骨掃描（ECT）檢查或PET-CT檢查

2 ECT檢查陽性的部位行X線平片

3 ECT檢查陽性的部位行CT及/或MRI檢查

4 血常規(guī)、肌酐、肝功能、電解質(zhì)、血清鈣等生化指標檢查

7.2 化療、分子靶向治療及免疫治療推薦

含鉑化療方案或聯(lián)合貝伐珠單抗是非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的標準一線治療方案，對攜帶EGFR敏感突變或者ALK、ROS-1融合基因陽性患者，推薦盡早使用EGFR-TKI或克唑替尼治療，對于驅(qū)動基因陰性晚期肺癌，免疫治療也是推薦的選擇。

7.3 放射治療推薦

骨轉(zhuǎn)移姑息性放射治療及選擇：

1.體外照射：局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法體外放射治療適應證：①有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復功能；②選擇性地用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）；③骨寡轉(zhuǎn)移SBRT治療。

體外放療常用劑量及分割方法：（選擇下列方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8 Gy/次-10 Gy/次）；⑤對于寡轉(zhuǎn)移或者形成軟組織腫塊的骨轉(zhuǎn)移病灶可適當提高放療劑量，包括采用SBRT技術(shù)。

放療可常規(guī)聯(lián)合雙膦酸鹽治療。

2.放射性核素：全身性內(nèi)照射放療，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的一種有效的治療手段。

目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療常用藥物包括：89Sr和153Sm，153Sm已較少應用。

適應證：①經(jīng)臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉(zhuǎn)移患者且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；②骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者伴骨痛；③白細胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。

禁忌證：①骨顯像示轉(zhuǎn)移灶僅為溶骨型冷區(qū)；②嚴重骨髓、肝腎功能障礙患者；③近期（6周內(nèi)）進行過細胞毒素治療患者。

常用劑量及方法：89Sr常用劑量為1.48 MBq/k-2.22 MBq/kg，成人一般為148 MBq/次，3個月-6個月后可重復應用。給藥方法：一次靜脈緩慢注射給藥（1 min-2 min）。

注意：該治療發(fā)生骨髓抑制風險較高，且恢復較慢（約12周）。

圖2 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療流程

7.4 外科治療推薦

1.負重長管狀骨手術(shù)適應證：1）即將發(fā)生骨折；2）已發(fā)生骨折；3）病變直徑＞2.5 cm；4）病變＞50%皮質(zhì)；5）完全溶骨；6）負重下疼痛；7）放療后疼痛。

2.脊柱：1）神經(jīng)功能受損；2）脊柱不穩(wěn)定；3）即將發(fā)生骨折；4）疼痛。

3.骨盆：1）髖臼即將或已發(fā)生病理骨折；2）頑固性疼痛；3）對側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療。

4.適應證：1）預計患者可存活3個月以上；2）全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉；3）預計外科治療后，患者可獲得較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，甚至能夠立即恢復運動系統(tǒng)功能，有助于進一步治療和護理；4）預計原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期；5）全身治療有效，但局部出現(xiàn)癥狀者；6）孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶；7）病理骨折風險高者；8）已發(fā)生脊柱不穩(wěn)定或脊髓受壓、或者高風險者。

5.禁忌證：對于下列因素應考慮非手術(shù)治療: 1）預計生存期短于3個月；2）全身廣泛骨破壞；3）涉及多器官廣泛轉(zhuǎn)移；4）全身狀況差，有手術(shù)禁忌證。

7.5 鎮(zhèn)痛治療用藥推薦

常用三階梯鎮(zhèn)痛藥物

7.6 雙膦酸鹽治療推薦

雙膦酸鹽藥物治療骨轉(zhuǎn)移的用法用量

1.氯膦酸鹽片劑1,600 mg/d，口服給藥；或氯膦酸鹽針劑300 mg/d，靜脈注射，＞2 h持續(xù)5 d，之后換成口服給藥；

2.帕米膦酸鹽90 mg，靜脈注射＞2 h，每3周-4周重復一次；

3.唑來膦酸鹽4 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復一次；

4.伊班膦酸鹽6 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復一次；伊班膦酸負荷療法6 mg，靜脈注射＞15 min，連續(xù)3 d，持續(xù)每3周-4周重復一次。

5.因卡膦酸二鈉10 mg，65周歲以上患者推薦劑量為一次5 mg，靜脈注射2 h-4 h，每3周-4周重復一次。

雙膦酸鹽適應證

1.適應證：①骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥；②骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；③ECT異常，X線或CT、MRI證實骨轉(zhuǎn)移；④ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞；⑤無骨痛癥狀，但影像學診斷為骨破壞。

2.下列情況不推薦使用雙膦酸鹽：①ECT異常，X線正常，CT或MRI也未顯示骨破壞；②存在骨轉(zhuǎn)移風險（LDH或ALP增高）的患者。

雙膦酸鹽停藥指征

1.用藥過程中檢測到與治療相關(guān)的嚴重不良反應；

2.繼續(xù)用藥不能獲益。

7.7 心理干預推薦[119]

輕度焦 臨床醫(yī)護人員給予一些支持性干預

慮抑郁 ·說明診斷、治療選擇和副作用

·確?；颊呃斫饧膊『椭委熯x擇

·推薦適合的患者讀物

·告訴患者過渡期會更容易感受到痛

·承認有痛苦

·建立信任

進行心理社會評估，明確與癌癥照料相關(guān)的心理、社會、支持性交流、心理教育、應激管理等。

中度焦 除了上述干預之外，提供心理和/或精神藥物治療；

慮抑郁 心理干預依據(jù)患者的特點、病程階段以及癌癥相關(guān)問題開展；心理教育或認知-行為治療的問題解決方法適用于疾病的早期階段，支持-表達性治療有助于晚期癌癥患者

重度焦 ·藥物治療*聯(lián)合心理社會干預；需提供專業(yè)的心理社會服務

慮抑郁 ·鎮(zhèn)痛藥

·抗焦慮藥

·安眠藥

·抗抑郁藥

·支持小組和/或個體咨詢

·家庭支持和咨詢

·放松、冥想、創(chuàng)造性治療

*抗抑郁藥應根據(jù)患者的癥狀及藥理因素(包括不良反應、耐受性以及潛在的藥物交互作用)進行選擇。在抗抑郁治療的第一周內(nèi)應評估藥物不良反應，若出現(xiàn)不良反應，應停藥或換藥[118,119]。

附件：

1.疼痛量化評估常用方法；2.患者一般情況評估（Karnofsky評分）；3.ZPS評分；4.WHO癌痛三階梯止痛；5.常見癌痛治療藥物表；6.焦慮、抑郁主要臨床表現(xiàn)及治療；7.癌癥患者抗焦慮藥物；8.癌癥患者抗抑郁藥物

附件1 疼痛量化評估常用方法

1.數(shù)字分級法（NRS）：使用《疼痛程度數(shù)字評估量表》（見圖1）對患者疼痛程度進行評估。將疼痛程度用0-10個數(shù)字依次表示，0表示無疼痛，10表示能夠想象的最劇烈疼痛。交由患者自己選擇一個最能代表自身疼痛程度的數(shù)字，或由醫(yī)護人員協(xié)助患者理解后選擇相應的數(shù)字描述疼痛。按照疼痛對應的數(shù)字，將疼痛程度分為：輕度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），重度疼痛（7-10）。

圖1 疼痛程度數(shù)字評估量表

2.面部表情疼痛評分量表法：由醫(yī)護人員根據(jù)患者疼痛時的面部表情狀態(tài)，對照《面部表情疼痛評分量表》（見圖2）進行疼痛評估，適用于自己表達困難的患者，如兒童、老年人、存在語言文化差異或其他交流障礙的患者。

圖2 面部表情疼痛評分量表

3.主訴疼痛程度分級法（VRS）：主要是根據(jù)患者對疼痛的主訴，可將疼痛程度分為輕度、中度、重度三類。

（1）輕度疼痛：有疼痛，但可忍受，生活正常，睡眠未受到干擾。

（2）中度疼痛：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受到干擾。

（3）重度疼痛：疼痛劇烈，不能忍受，需用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。

附件2 Karnofsky評分（KPS，百分法）

附件3 ZPS評分

附件4 WHO癌痛三階梯止痛

輕度疼痛：非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID）±輔助藥物

中度疼痛：阿片類止痛藥+非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物

嚴重疼痛：強阿片類止痛藥+非甾體類抗炎藥（NSAID）±輔助藥物

附件5 常用癌痛治療藥物表

附件6 焦慮、抑郁主要臨床表現(xiàn)及治療

附件7 腫瘤患者常用抗焦慮藥物

附件8 腫瘤患者常用的抗抑郁藥物