張宇 陳閩江 趙靜 鐘巍 徐燕 王孟昭

肺癌是全世界死亡率最高的癌癥，多數(shù)患者確診時已發(fā)生遠處轉移，如肺內、肝、骨、腦、腎上腺等，而胰腺是相對罕見的轉移部位。肺癌患者出現(xiàn)胰腺轉移比較隱匿，癥狀體征特殊，且預后普遍偏差。雖然已經有小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）或非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）轉移至胰腺的個案報道和小樣本的病例分析，但目前醫(yī)生對其的認識程度和重視程度仍不足。當出現(xiàn)胰腺轉移時提示患者已處于肺癌晚期，治療方案以全身治療為主，并輔助以胰腺的局部治療，包括放療等。本文回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院42例肺癌胰腺轉移患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、胰腺轉移后治療方案及預后，探討影響肺癌胰腺轉移患者生存期的因素以及延長生存期，改善生活質量的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 檢索1998年1月-2018年12月于北京協(xié)和醫(yī)院診治的肺部惡性腫瘤共17,045例患者，以“胰腺轉移癌”和“原發(fā)性支氣管肺癌”為關鍵詞，于我院病案室進行檢索，共檢索到62例患者，其中14例無法找到原始病例，1例病理證實為胰腺神經內分泌腫瘤，5例未獲取原發(fā)肺癌病理，最終共入組肺癌伴胰腺轉移患者42例進行分析。入組要求符合以下條件：①病理學證實的原發(fā)性肺癌，包括腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、小細胞肺癌、大細胞肺癌等；②疾病分期為IV期；③出現(xiàn)胰腺轉移；④有詳細的診斷和隨訪資料。因為回顧性病例研究，不涉及倫理和患者知情同意。

1.2 胰腺轉移的診斷 胰腺轉移具體診斷方法為：①首先影像學［胰腺增強計算機斷層掃描（computed tomography,CT）、胰腺增強核磁或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）］提示胰腺占位，活檢證實胰腺病灶病理為肺癌轉移；② 影像學（胰腺增強CT、胰腺增強核磁或PET/CT）提示胰腺占位，且在肺癌的診治隨訪中胰腺病灶新發(fā)或增大；或經抗腫瘤治療后胰腺病灶縮??；③肺癌診斷初期無胰腺轉移證據(jù)，在肺癌診治隨訪的過程中影像學（胰腺增強CT、胰腺增強核磁或PET/CT）提示胰腺占位；④影像學（胰腺增強CT、胰腺增強核磁或PET/CT）提示胰腺占位，且患者有胰腺占位的相關癥狀，包括急性胰腺炎、梗阻性黃疸或腰背痛。

1.3 患者臨床資料收集 收集患者性別、年齡、臨床癥狀（特別是胰腺占位的相關癥狀，包括急性胰腺炎、梗阻性黃疸或腰背痛）、病理類型、分期、胰腺檢查的影像學資料、確診胰腺轉移的時間、疾病進展時間、全身和局部治療情況。并通過病歷系統(tǒng)和電話隨訪患者，隨訪終點為死亡。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7軟件進行統(tǒng)計分析和作圖。隨訪截止至2018年12月15日?？偵鏁r間（overall survival, OS）定義為影像學或病理證實胰腺轉移時開始至患者死亡。如果患者末次隨訪時仍存活，以影像學或病理證實胰腺轉移時開始至末次隨訪時間記為刪失值（censoring），如果患者末次隨訪時失訪，以影像學或病理證實胰腺轉移時開始至在醫(yī)院記錄的最后生存時間記為刪失值。無進展生存期（progression-free survival,PFS）定義為患者出現(xiàn)胰腺轉移時開始至有客觀證據(jù)證實疾病進展（progressive disease, PD）、死亡或疾病尚未進展、失訪的末次隨訪時間。采用Kaplan-Meier法計算中位生存時間并繪制生存曲線，并對患者性別、年齡、病理類型、胰腺轉移與原發(fā)腫瘤是否同時診斷、胰腺轉移灶癥狀、胰腺轉移的位置、局部放療、全身化療對預后的影響分別進行單因素分析，統(tǒng)計學采用Log-rank檢驗。并將上述所有因素納入Cox模型行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 患者的一般情況見表1。原發(fā)肺癌的病理類型均有組織病理或細胞學證實，其中SCLC患者18例（43%），NSCLC患者24例（57%），其中腺癌占20例，鱗癌占4例。胰腺轉移的診斷中，符合①首先影像學提示胰腺占位，活檢證實胰腺病灶病理為肺癌轉移患者4例；②影像學提示胰腺占位，且在肺癌的診治隨訪中胰腺病灶新發(fā)或增大或經抗腫瘤治療后胰腺病灶縮小的患者13例；③肺癌診斷初期無胰腺轉移證據(jù)，在肺癌診治隨訪的過程中影像學（胰腺增強CT、胰腺增強核磁或PET/CT）提示胰腺占位14例；④影像學提示胰腺占位，且患者有胰腺占位的相關癥狀的患者18例（其中7例同時符合③④的標準）。

2.2 胰腺轉移的相關情況 轉移灶和原發(fā)灶同時診斷的患者25例；轉移灶在抗腫瘤治療后出現(xiàn)的患者17例，中位時間為11個月（范圍5個月-60個月）。42例患者中，胰腺頭部占位23例，體尾部占位21例，胰頭及體尾部多發(fā)占位2例。18例患者存在胰腺轉移灶相關癥狀，主要表現(xiàn)為急性胰腺炎10例，梗阻性黃疸6例，腰背痛6例，其中同時有急性胰腺炎和梗阻性黃疸癥狀4例。

2.3 胰腺轉移后的治療方案

2.3.1 全身治療 18例SCLC患者在發(fā)現(xiàn)胰腺轉移后，17例接受了全身化療，其中9例初診即合并胰腺轉移，接受一線化療方案（依托泊苷聯(lián)合鉑類），8例診治的過程中出現(xiàn)胰腺轉移，接受二線化療（拓撲替康或伊立替康）；1例因體能狀態(tài)差，無法耐受化療，僅接受支持治療。

24例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)胰腺轉移后，16例接受了全身化療或化療聯(lián)合靶向藥物治療，其中12例為轉移灶和原發(fā)灶同時診斷，化療方案（即一線治療方案）主要為紫杉醇/長春瑞濱/吉西他濱/多西他賽聯(lián)合鉑類（其中有6例患者聯(lián)合靶向藥物治療，包括厄洛替尼、吉非替尼以及克唑替尼，3例患者存在基因突變），4例患者診治的過程出現(xiàn)胰腺占位，胰腺轉移后的主要治療（即二線治療方案）為長春瑞濱/吉西他濱聯(lián)合鉑類或培美曲塞單藥治療；1例患者僅接受艾維替尼靶向藥物治療，無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變；7例患者未接受抗腫瘤治療。

表1 肺癌胰腺轉移患者42例的臨床特點Tab 1 Clinical characteristics of 42 cases

2.3.2 局部治療 18例SCLC患者中，4例患者接受胰腺局部放療治療，2例接受膽管支架置入術姑息性治療。24例NSCLC患者中，2例患者接受局部放療治療，1例接受膽管支架置入術。

2.4 生存期 截止至2018年12月通過病歷系統(tǒng)查閱及電話隨診，中位隨訪時間13.3個月，19例已死亡，9例存活，14例失訪。中位PFS為4.2個月（95%CI: 1.634-6.766）。中位OS為8.8個月（95%CI: 3.986-13.614）（圖1）。

2.5 患者生存的影響因素

2.5.1 單因素分析 患者年齡、性別、病理類型、胰腺轉移癌與原發(fā)腫瘤是否同時診斷（即是否初治）、胰腺轉移部位、局部治療對預后無明顯影響（P＞0.05）。胰腺相關轉移癥狀和全身化療是影響患者預后的因素（P＜0.05）。

2.5.2 多因素分析 將所有變量，即年齡、性別、病理類型、是否初治、胰腺轉移部位、轉移灶相關癥狀、化療治療、局部治療引入Cox回歸模型行多因素分析，發(fā)現(xiàn)全身化療、胰腺占位的相關癥狀是影響總生存的獨立因素。無胰腺轉移相關癥狀的患者預后優(yōu)于存在胰腺轉移癥狀的患者（HR=2.645, 95%CI: 1.013-6.910,P=0.047）。胰腺轉移后接受化療的患者預后明顯優(yōu)于未接受化療患者（HR=0.158,95%CI: 0.049-0.512,P=0.002）（圖2）。

圖1 42例患者生存曲線Fig 1 Survival curve of 42 lung cancer patients diagnosis with pancreatic metastases

3 討論

肺癌胰腺轉移的發(fā)病率極低，在本組研究中僅占約0.25%（42/17,045）。段建春等[1]曾對中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院某科診治的肺癌患者進行回顧性分析，胰腺轉移的發(fā)病率約為0.69%（35/5,016）。肺癌胰腺轉移診斷的金標準是胰腺占位的病理組織或細胞學檢查[2,3]，但因該方法有創(chuàng)傷、風險較高，且部分患者因已處于疾病晚期，體能狀態(tài)差，無法耐受胰腺病灶手術切除或經皮細針穿刺活檢，或因無胰腺轉移灶癥狀，活檢意愿小，所以臨床中僅有小部分肺癌胰腺轉移通過胰腺腫物病理而確診。大多數(shù)患者是以影像學檢查為基礎的臨床診斷[4]。

大多數(shù)肺癌患者胰腺轉移起病隱匿，少部分患者轉移后出現(xiàn)腹痛、急性胰腺炎或梗阻性黃疸，極少數(shù)患者以急性胰腺炎和（或）黃疸為首發(fā)癥狀[5-8]。胰腺轉移患者預后普遍較差，而目前醫(yī)生對其的認識程度和重視程度不足，所以臨床中對肺癌患者進行基線評估時或抗腫瘤過程出現(xiàn)上述癥狀時需高度警惕腫瘤侵犯胰腺的可能，避免漏診。Adsay等[9]報道胰腺轉移瘤中，最常見的原發(fā)腫瘤是肺癌，其次是胃腸道腫瘤和淋巴瘤。最常發(fā)生胰腺轉移的肺癌病理類型是小細胞癌[10,11]。本組42例肺癌胰腺轉移患者中，SCLC占43%，比例較高；NSCLC占57%，其中腺癌為主，這可能與目前針對非鱗NSCLC的治療手段進展迅速有關，在靶向治療和免疫治療等多種治療方案下患者生存期較前明顯延長，故在疾病逐漸進展過程中出現(xiàn)更多的遠處臟器轉移。Niu等[12]納入2006年-2012年廣東省肺癌研究所2,872例NSCLC進行研究，193例出現(xiàn)罕見轉移部位，如軟組織、腎臟、胰腺等，與出現(xiàn)常見轉移部位，如腦、肝臟等的患者進行對比，通過多因素分析確定罕見的轉移部位為獨立的不良預后因素。本組病例經多因素分析，認為患者存在胰腺轉移灶相關癥狀、接受化療治療是獨立預后因素。臨床中選擇改善生活質量、延長預后的治療方案對患者很重要，尤其是當患者出現(xiàn)急性胰腺炎、梗阻性黃疸以及腰背痛等轉移灶癥狀時，更應該個體化地選擇最佳治療方案。因SCLC對化療高度敏感，對廣泛期患者的治療以全身性化療為主，標準治療方案為以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，最常見的是鉑類聯(lián)合依托泊苷。晚期NSCLC癌患者的標準治療亦是全身性治療，根據(jù)腫瘤分子的特性，評估腫瘤組織有無體細胞驅動基因突變，包括EGFR基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因等，存在基因突變患者對相應靶向藥物敏感，無驅動基因陽性（即EGFR基因突變以及ALK融合蛋白表達均陰性）患者主要應用免疫治療和/或細胞毒化療，具體取決于腫瘤程序性細胞死亡配體1（programmed death ligand 1,PD-L1）的表達和組織學[13]。本組24例NSCLC患者中，共16例患者接受化療或化療及靶向藥物聯(lián)合治療，經多因素分析，接受化療的患者生存期明顯優(yōu)于無化療治療患者，但在全身治療同時需綜合考慮患者年齡、體能狀態(tài)、共存疾病等多因素進行個體化治療，高齡患者和出現(xiàn)胰腺相關癥狀的患者體能狀態(tài)較差，對化療的耐受性差，可能無法從化療中獲益，所以給予局部放療等姑息性治療以改善患者癥狀，為患者繼續(xù)化療治療提供機會，從而可以在一定程度上延長生存期[10]。本組18例SCLC患者中，接受胰腺局部放療治療4例，其中2例分別表現(xiàn)為腹痛、梗阻性黃疸，經過局部放療后患者癥狀較前明顯好轉，并繼續(xù)接受多程化療治療。接受膽管支架置入術后黃疸癥狀好轉者2例。24例NSCLC患者中2例接受化療聯(lián)合胰腺放療治療。雖然本組研究中放療治療對患者預后無統(tǒng)計學意義，但因肺癌胰腺轉移罕見，其中接受胰腺放療治療者更少，仍需進一步納入患者進行分析研究。

圖2 肺癌伴胰腺轉移患者是否存在胰腺轉移相關癥狀以及是否接受全身化療治療的生存比較。A：是否存在胰腺轉移相關癥狀的生存比較；B：有無接受全身化療的生存比較。Fig 2 Survival curves between lung patients with pancreatic metastases but different symptoms and therapy.A: Survival curve showing the patients who presented with symptoms related to pancreatic metastases versus symptom-free; B: Curves showing the patients who underwent chemotherapy versus received no chemotherapy.

綜上所述，肺癌胰腺轉移罕見，預后差，存在胰腺轉移相關癥狀，如急性胰腺炎、梗阻性黃疸、腰背痛的患者預后更差。接受積極化療治療的患者生存期明顯優(yōu)于未接受化療的患者。局部放療治療能緩解如急性胰腺炎等局部癥狀，改善患者體能狀態(tài)，利于患者進一步接受化療治療，從而適當延長生存期。存在胰腺轉移灶癥狀的患者可從胰腺局部放療聯(lián)合化療的綜合治療中受益。在臨床中，肺癌患者出現(xiàn)腹部癥狀時需格外關注有無胰腺轉移，并及時調整最佳治療方案以延長生存期。但目前對于無胰腺轉移灶癥狀的患者在化療基礎上聯(lián)合局部放療是否可延長生存期仍有待進一步研究。