尤珺，劉穎蕾，開海麗，韓云，單峰，喬海風(fēng)，鄭艷莉，劉曼華

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 南通 226001）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis, EMs）嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量[1]。腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-α）治療EMT術(shù)后2年復(fù)發(fā)率接近30%[2]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）可降低EMT術(shù)后疼痛及復(fù)發(fā)率[3]，但缺乏大數(shù)據(jù)支持。本研究觀察EMT患者術(shù)后單用GnRH-α和聯(lián)合LNG-IUS對(duì)疼痛的改善程度，檢測(cè)血清中性粒細(xì)胞活化78（epithelial neutrophil-activating peptide, ENA-78）、單核細(xì)胞趨化因子1（Monocyte chemokine-1, MCP-1）及糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）水平，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率，揭示其疼痛改善的作用機(jī)制及遠(yuǎn)期療效[4-6]，為臨床改善EMT治療結(jié)局提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法選取2013年7月—2016年 2月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院診治的96例中重度EMT患者，根據(jù)藥物治療治療方案不同，分為觀察組（GnRH-α+LNG-IUS）和對(duì)照組（GnRH-α），每組48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行腹腔鏡手術(shù)治療且病理診斷證實(shí)為EMT；②r-AFS分期為Ⅲ、Ⅳ期[7]，術(shù)前主訴痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛；③已婚已育且無(wú)生育意愿；④停用固醇類等藥物半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有EMT；②合并腫瘤；③合并有糖尿病、高血壓等慢性病。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同 意書。

1.2 方法

兩組腹腔鏡手術(shù)由同一組醫(yī)生完成，術(shù)中剝除卵巢子宮異位囊腫，并清除鏡下可見(jiàn)的其他病灶，恢復(fù)盆腔的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。對(duì)照組術(shù)后第5天起，每28天肌內(nèi)注射3.75 mg GnRH-α（英國(guó)阿斯利康公司，J20160052），共注射3次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，在末次肌內(nèi)注射GnRH-α?xí)r，宮內(nèi)放置INGIUS（芬蘭拜耳先靈制藥公司，J20090144）。兩組給藥期間，需持續(xù)監(jiān)測(cè)雌激素水平。當(dāng)雌激素水平＜30 pg/ml時(shí)，每天需反向添加1.25 mg替勃龍片（北京華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，H20020198）直至雌激素 水平＞30 pg/ml。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

分別在治療前（T0）和治療第3（T1）、6（T2）、12（T3）及24（T4）個(gè)月對(duì)患者電話隨訪或門診復(fù)查，其隨訪或復(fù)查內(nèi)容包括：①疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale, VAS），即由患者根據(jù)疼痛程度，從0～10內(nèi)選擇一個(gè)整數(shù)值來(lái)反應(yīng)痛經(jīng)的疼痛程度；②抽取外周血，通過(guò)酶聯(lián)免疫技術(shù)檢測(cè)血清CA125、ENA-78及MCP-1水平，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒（廣州瑞博奧生物科技有限公司或invitrogen）說(shuō)明書進(jìn)行；③記錄隨訪期間與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率；④通過(guò)盆腔超聲及疼痛程度，判斷EMT的復(fù)發(fā)率。其中，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：①盆腔彩超可見(jiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫，且經(jīng)抗炎治療無(wú)效；②疼痛癥狀緩解后再次出現(xiàn)，且疼痛程度達(dá)到或超過(guò)未治 療前。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

96例EMT患者中，89例完成2年隨訪。其中，觀察組45例，對(duì)照組44例。失訪7例中，5例離開本地外出，2例更換了聯(lián)系方式無(wú)法連接，隨訪完成率為92.7%。兩組年齡、病程、術(shù)后住院時(shí)間、VAS評(píng)分及血清CA125水平等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn) 表1。

2.2 兩組VAS評(píng)分比較

兩組T0、T1、T2、T3及T4時(shí)VAS評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分有差別（F=13.221，P=0.000）；②兩組間VAS評(píng)分有差別（F=16.173，P=0.000），觀察組較對(duì)照組T3、T4時(shí)VAS評(píng)分低；③兩組VAS評(píng)分變化趨勢(shì)有差別（F=8.917，P=0.004）。見(jiàn)表2和圖1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別n年齡/歲病程/年術(shù)后住院時(shí)間/dVAS評(píng)分CA125/（mIU/ml）對(duì)照組4432.1±5.26.1±2.55.4±0.75.3±1.258.9±18.4觀察組4532.5±5.65.9±2.25.3±0.95.5±1.159.5±17.9 t值0.3490.4010.5840.8200.156 P值0.7280.6890.5610.4140.876

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s）

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s）

注：1）與T0比較，P ＜0.05；2）與對(duì)照組比較，P ＜0.05

組別nT0T1T2T3T4對(duì)照組445.3±1.21.1±0.21）1.3±0.51）1.7±0.41）2.6±0.81）觀察組455.5±1.11.0±0.21）1.1±0.51）1.0±0.21）2）1.1±0.31）2）

圖1 兩組VAS評(píng)分不同時(shí)間點(diǎn)變化趨勢(shì)（±s）

2.3 兩組血清ENA-78、MCP-1水平比較

兩組T0、T1、T2、T3及T4時(shí)血清ENA-78、MCP-1水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)ENA-78、MCP-1水平有差別（F=10.434、8.935，均P=0.000）；②兩組間ENA-78、MCP-1水平有差別（F=6.942、5.439，P=0.013、0.022），觀察組較對(duì)照組T2～T4時(shí)ENA-78、MCP-1水平低；③兩組ENA-78、MCP-1水平變化趨勢(shì)有差別（F=3.583、3.195，P=0.037、0.042）。見(jiàn)表3和 圖2。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清中ENA-78、MCP-1表達(dá)水平比較（±s）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清中ENA-78、MCP-1表達(dá)水平比較（±s）

注：1）與T0比較，P ＜0.05；2）與對(duì)照組比較，P ＜0.05

組別nT0T1T2T3T4 ENA-78（ng/ml） 對(duì)照組4419.5±3.59.5±1.21）10.3±2.41）14.7±2.41）17.5±2.9 觀察組4519.2±3.19.2±0.91）9.6±2.31）9.8±2.21）2）10.1±2.71）2）MCP-1（pg/ml） 對(duì)照組4444.3±5.821.5±2.81）24.6±5.31）32.9±4.91）41.8±4.8 觀察組4545.6±5.221.8±2.41）22.5±5.11）22.8±4.71）2）23.1±4.21）2）

圖2 兩組血清ENA-78、MCP-1水平的變化趨勢(shì)（±s）

2.4 兩組血清CA125水平比較

兩組T0、T1、T2、T3及T4時(shí)血清CA125水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)CA125水平有差別（F=7.118，P=0.004）；②兩組間CA125有差別（F=5.157，P=0.012），觀察組較對(duì)照組T3、T4時(shí)CA125表達(dá)水平低；③兩組CA125水平變化趨勢(shì)有差別（F=3.199，P=0.048）。見(jiàn)表4和 圖3。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清CA125水平比較（ng/ml，±s）

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清CA125水平比較（ng/ml，±s）

注：1）與T0比較，P ＜0.05；2）與對(duì)照組比較，P ＜0.05

組別nT0T1T2T3T4對(duì)照組4458.9±18.413.1±5.71）18.1±7.81）25.7±8.61）42.6±10.71）觀察組4559.5±17.912.7±5.21）15.7±7.31）18.4±7.21）2）19.1±7.31）2）

圖3 兩組CA125水平的變化趨勢(shì)（±s）

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較

兩組T1、T2時(shí)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者。但在T3、T4時(shí)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率分別為9.1%、20.5%；觀察組復(fù)發(fā)率分別為2.2%、4.5%。兩組T3、T4復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.979和5.264，P=0.159和0.021）。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率情況

兩組圍手術(shù)期未見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生。藥物治療期間，兩組出現(xiàn)不同程度的更年期癥狀，但經(jīng)激素反添加法治療后，癥狀緩解。觀察組因?qū)m內(nèi)放置LNG-IUS，因此有60%患者出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血；22.2%患者出現(xiàn)乳房漲痛；6.7%患者出現(xiàn)節(jié)育器位置下移；2.2%患者出現(xiàn)痤瘡。其中，乳房漲痛及痤瘡未經(jīng)治療后，癥狀自行緩解；陰道不規(guī)則出血患者給予宮血寧治療后，癥狀緩解。節(jié)育器位置下移的3例患者，經(jīng)陰道超聲監(jiān)護(hù)后再次置入，無(wú)再次位置下移情況發(fā)生。

3 討論

目前，保守性腹腔鏡手術(shù)是治療中重度EMT的金標(biāo)準(zhǔn)，為降低術(shù)中微小殘留病灶復(fù)發(fā)，術(shù)后多聯(lián)合其他藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，而GnRH-α正是主要治療藥物之一。研究顯示，GnRH-α與天然促性腺激素釋放激素具有相同的生物學(xué)功能，短期可刺激卵巢激素升高。但一旦GnRH受體被耗盡，黃體生成素及卵泡刺激素水平則大幅下降，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢激素水平下降，出現(xiàn)短暫性絕經(jīng)癥狀，并引起內(nèi)膜萎縮，最終起到抑制EMT復(fù)發(fā)的作用[8]。正如本研究所示，治療3個(gè)月內(nèi)，單用GnRH-α療效顯著。但是長(zhǎng)期使用GnRH-α?xí)?dǎo)致患者體內(nèi)雌激素水平處于偏低，從而出現(xiàn)更年期癥狀[9]；此外，GnRH-α藥物價(jià)格較高，使得患者在臨床治療上依從性較差。因此有必要在原有治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他藥物，從而達(dá)到既減輕副反應(yīng)、提高療效，同時(shí)又可使患者具有較高的臨床治療依從性。

LNG-IUS是一種臨床常用的避孕器械，由于采用宮內(nèi)植入的方式，從而具有較高的治療依從性。研究顯示發(fā)現(xiàn)，LNG可抑制子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡、加速內(nèi)膜組織萎縮，使子宮內(nèi)膜處于低功能狀態(tài)[10]。由此推測(cè)ING-IUS可作為GnRH-α停藥后的有效補(bǔ)充藥物。另外，疼痛癥狀是EMT常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其不僅可以直觀的反應(yīng)出治療效果，同時(shí)可以作為術(shù)后復(fù)發(fā)的重要參考指標(biāo)之一[11]。本研究首先比較不同藥物治療對(duì)疼痛癥狀改善的影響，觀察組與對(duì)照組治療3～6個(gè)月時(shí)疼痛評(píng)分比較無(wú)差異，且較未治療前具有改善，但在治療12～24個(gè)月時(shí)，對(duì)照組VAS評(píng)分呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，而觀察組仍保持較低水平。筆者推測(cè)，治療3～6個(gè)月時(shí)殘留GnRH-α仍發(fā)揮強(qiáng)生物學(xué)效應(yīng)。而隨著時(shí)間推移，GnRH-α逐漸消耗殆盡，導(dǎo)致對(duì)照組部分患者存在EMT復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致VAS評(píng)分增高。

由于VAS評(píng)分較為主觀，因此本研究檢測(cè)血清ENA-78及MCP-1水平，以便提供更可信的證據(jù)。既往研究證實(shí)，高濃度MCP-1不僅會(huì)觸發(fā)細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)，同時(shí)還可誘導(dǎo)新生血管生成，從而為病灶形成提供炎癥微環(huán)境及血氧供應(yīng)[12-13]。此外，ENA-78表達(dá)水平還與疼痛程度呈正相關(guān)性，其是導(dǎo)致盆腔炎癥粘連的危險(xiǎn)因素[14]。MCP-1則是趨化單核巨噬細(xì)胞及激活炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子之一，其通過(guò)增加殘留病灶中的無(wú)吞噬活性的細(xì)胞數(shù)量，為EMT發(fā)生發(fā)展提供微環(huán)境。通過(guò)血清中ENA-78及MCP-1水平的變化，對(duì)于解釋VAS評(píng)分變化及EMT復(fù)發(fā)情況具有指示作用。本研究所示，ING及GnRH均可抑制ENA-78及MCP-1的表達(dá)，但是其具體的作用機(jī)制則有待進(jìn)一步揭示。LNG-IUS有利于抑制EMT的早期復(fù)發(fā)，而這可能與LNG可以抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)內(nèi)膜組織凋亡有關(guān)。此外筆者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合LNG-IUS后，觀察組主要出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血及乳房漲痛的藥物不良反應(yīng)，但患者均可耐受，同時(shí)且在經(jīng)對(duì)癥治療或不治療的情況下，患者以上癥狀均有緩解。因此GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS仍具有較高的安全性。

綜上所述，對(duì)于進(jìn)行保守性腹腔鏡手術(shù)后的EMT患者，聯(lián)合使用GnRH-α及ING-IUS，不僅可降低血清中ENF-78、MCP-1水平，緩解疼痛，還可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。臨床治療表現(xiàn)出較高的臨床有效性及安全性，具有較高的臨床推廣價(jià)值。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，有待臨床進(jìn)一步大樣本、多中心的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。