魏易瓊， 李澤△， 賴麗莎， 古智文

廣州市第一人民醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)科， 2影像科， 3精神心理科(廣東廣州 510180)

強迫癥屬于一種神經(jīng)癥，強迫癥患者多存在強迫的觀念以及強迫的行為，患者的致殘率比較高，對強迫癥患者的機體健康帶來一定威脅[1-2]。本研究應(yīng)用3D1H-MRS新技術(shù)對強迫癥患者腦組織N-乙酞天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)、肌酸(creatine，Cr)等代謝物進行定量分析，旨在探討強迫癥患者腦內(nèi)物質(zhì)代謝的變化特點；同時根據(jù)強迫癥臨床亞型的不同、強迫癥狀嚴重程度的不同進行分組研究，并分析強迫癥患者腦內(nèi)各代謝產(chǎn)物與上述臨床指標的相關(guān)性，為強迫癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供線索，為強迫癥的臨床診斷和治療提供更客觀的依據(jù)。近年來，也出現(xiàn)了使用擴散張量磁共振成像(DTI)與強迫癥患者腦白質(zhì)的完整性和連通性和關(guān)聯(lián)研究。DTI可量化水分子的各向異性，觀察組織微觀結(jié)構(gòu)。髓鞘是腦組織中各向異性的重要因素。其他還有纖維束直徑、細胞內(nèi)涌流、細胞外主體流動等。水分子的彌散程度用彌散張量衡量。目前使用最多的是圖像像素法顯示彌散張量。而像素值最常用的參數(shù)是部分各向異性(FA)[3-4]，它是一個對組織微觀結(jié)構(gòu)完整性很敏感的標記值。本研究選取本院收治的30例強迫癥患者作為研究對象，針對強迫癥患者腦內(nèi)環(huán)路磁共振波譜成像給予一定的研究與探討，該研究經(jīng)審查符合醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范和要求。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2018年5月在本院就診的30例強迫癥患者，將其作為觀察組，入選標準：(1)符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD 3)及ICD1關(guān)于強迫癥的診斷標準；(2)耶魯布朗強迫量表(Yale-Brown obsessive compulsive scale，YBCOS)總分≥16分；(3)入組前未服抗精神病藥物，如一直服藥者清洗2周后入組。

選取同時期于本院進行健康體檢的健康者共30例作為對照組，確定既往無精神病史，無顱腦外傷及腦器質(zhì)性疾病史，采用嚴格配對的對照原則。對照組中男18例，女12例，年齡24～59歲，平均(30.26±1.37)歲，受教育(14.6±3.7)年；觀察組中男16例，女14例，年齡23～57歲，平均(30.28±1.40)歲，受教育(14.0±2.8)年。所有納入的受檢者和受檢者家屬對本次研究的內(nèi)容都知情并同意，均自愿參與本次研究，而且均簽署知情同意書。兩組的性別比例、年齡、文化程度等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可以對其進行對比以及分析。

1.2 強迫癥的MRS研究

1.2.1 研究方法 對觀察組強迫癥患者和對照組健康體檢者均實施常規(guī)磁共振檢查和三維磁共振的氫質(zhì)子波譜檢查，在GE公司生產(chǎn)的GE Signa 3.0T MR超導(dǎo)型磁共振掃描儀(GE Medical Systems，Milwaukee，Wisconsin)設(shè)備上完成。患者頭部的相控陣線圈為8通道，除了對患者腦部的病變進行磁共振檢查之外，還對患者橫軸位的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T1WI、橫軸位的快速恢復(fù)快速自旋的回波序列和T2-FLAIR序列進行檢查，并且實施1H-MRS的掃描定位，使用MRS專用的頭線圈，于常規(guī)的T2加權(quán)圖像上面選取感興趣的趨于，主要包括前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦等，1H-MRS取樣點左右對稱，體積大約是40 cm3，計算兩側(cè)的平均值，掃描的時間為13 min 24 s，測量的體素為1 cm3，采集的波譜使用點解析序列(PRESS)，成像參數(shù)：發(fā)射頻率10 mm/s，相位10 mm/s，間隔10 mm，層厚10 mm，視野(FOV)為16，重復(fù)的時間(TR)與回波時間(TE)之比為1 000 ms/144 ms，水抑制的平均值為98.6%。數(shù)據(jù)分析使用Functool 2分析軟件，ACD 4.0版的軟件。測定兩組受檢者的雙側(cè)前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的Cho/Cr值、NAA/Cr值[5-10]。

1.2.2 觀察指標 (1)對比分析觀察組強迫癥患者和對照組健康體檢者的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的Cho/Cr值；(2)對比分析觀察組強迫癥患者和對照組健康體檢者的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的NAA/Cr值[9-10]。

1.3 強迫癥的DTI研究

1.3.1 研究方法 在GE公司生產(chǎn)的GE Signa 3.0T MR超導(dǎo)型磁共振掃描儀(GE Medical Systems，Milwaukee，Wisconsin)設(shè)備上完成。在DTI掃描前，先使用軸向T1加權(quán)成像掃描以快速定位可能的腦實質(zhì)損害區(qū)域。26 DTI volumes，25 non-colinear directions (b=1 000 s/mm)， B0模板(b=0)；24 continuous slices，層厚5 mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm；TR 9 000 ms， TE 105.5 ms，矩陣128×128，采集時間4 min 12 s。采用基于體素的分析(voxel-based analysis，VBA)。所有數(shù)據(jù)在基于Linux平臺系統(tǒng)上，運用SPM8軟件和FSL處理。首先，用FSL中的“eddycorrect”工具進行校正，然后用FSL中的BET工具對區(qū)分腦和非腦組織進行計算，接著計算得出FA圖。將所有患者組和對照組的圖像進行標準化成B0模板。每個B0模板運用SPM8的非線性配準方法標準化為 SPM EPI模板(reslicing resolution of 2×2×2 mm3)將所有標準化后的B平均后經(jīng)平滑處理(6 mm FWHM Gaussian)。標準化后的B0模板轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的FA， 最后，使用SPM中的“segment”功能將B0模板變成有60%概率白質(zhì)成分，僅對腦白質(zhì)成分進行以體素為標準的比較。

1.3.2 觀察指標 比較兩組左內(nèi)側(cè)額上回、顳頂葉、枕中回、左紋狀體腦白質(zhì)的周圍的FA值；觀察組左側(cè)紋狀體的FA值[11]與Y-BOCS的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 強迫癥MRS研究結(jié)果

2.1.1 兩組的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的Cho/Cr值比較 與對照組比較，觀察組的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部的Cho/Cr值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，觀察組的丘腦Cho/Cr值更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的Cho/Cr值比較

項目例數(shù)前額葉前扣帶回皮質(zhì)眶額葉尾狀核頭部丘腦對照組302.28±0.112.17±0.122.01±0.231.11±0.101.16±0.10觀察組302.24±0.102.18±0.112.12±0.201.14±0.111.40±0.13t值1.47370.33641.97671.10538.0148P值>0.05>0.05>0.05>0.05<0.05

2.1.2 兩組的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的NAA/Cr值比較 與對照組比較，觀察組的前額葉NAA/Cr值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與對照組比較，觀察組的前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉的NAA/Cr值更高，尾狀核頭部、丘腦的NAA/Cr值更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的NAA/Cr值的比較

項目例數(shù)前額葉前扣帶回皮質(zhì)眶額葉尾狀核頭部丘腦對照組302.76±0.182.70±0.222.55±0.211.48±0.131.36±0.10觀察組302.74±0.202.89±0.202.75±0.231.20±0.121.21±0.12t值0.407 13.500 13.517 28.668 55.259 6P值>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2 強迫癥的DTI研究結(jié)果

2.2.1 DTI 觀察組在左內(nèi)側(cè)額上回、顳頂葉、枕中回、左紋狀體腦白質(zhì)的周圍的FA值較對照組顯著降低，見表3。

表3 不同部位DTI參數(shù)值比較

2.2.2 強迫癥患者左側(cè)紋狀體FA值與臨床資料的相關(guān)性 強迫癥患者總病程(4.8±4.01)年。左側(cè)紋狀體的FA值，與Y-BOCS(21.9±4.9)總分呈正相關(guān)(r=0.38，df=23，P=0.03)，與Y-BOCS的強迫動作分(8.8±4.6)呈正相關(guān)(r=0.45，df=24，P=0.02)，與Y-BOCS的強迫思維分(13.3±3.0)無關(guān)。

3 討論

腦內(nèi)的環(huán)路出現(xiàn)異常的人有可能直接誘發(fā)神經(jīng)癥或者于外界相關(guān)因素的影響作用下間接誘發(fā)神經(jīng)癥[12-13]。目前，多認為強迫癥患者的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(cortico-striatal-thalamic-cortical，CSTC)神經(jīng)環(huán)路出現(xiàn)器質(zhì)性的變化，CSTC神經(jīng)環(huán)路的皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球的內(nèi)側(cè)部-丘腦-皮質(zhì)的直接通路可發(fā)揮異化運動的相關(guān)功能，皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球的外側(cè)部-丘腦的底核-丘腦-皮質(zhì)的間接通路則可以使不想要的運動進行抑制，上述直接通路和間接通路之間的不平衡則會致使強迫癥的發(fā)生[14-17]。

丘腦部位的高Cho有可能是強迫癥患者的一個病理現(xiàn)象或者代償反應(yīng)。對強迫癥患者的丘腦部位Cho升高的機制的相關(guān)解釋為，Cho屬于神經(jīng)遞質(zhì)-乙酞膽堿的前體，其與人的記憶以及情緒具有密切的關(guān)系，Cho信號則被認為是體內(nèi)膠質(zhì)細胞的代謝以及相關(guān)功能變化的一個重要反映，是導(dǎo)致情緒紊亂的一個重要的病理生理基礎(chǔ)[18-19]。

NAA屬于神經(jīng)元的一個標志峰，NAA可反映神經(jīng)元的完整性和功能。強迫癥患者的尾狀核頭部、丘腦的NAA下降，有可能與強迫癥患者的神經(jīng)元以及軸突的破壞或缺失、相關(guān)功能的異常和損傷等存在一定的關(guān)系[20-21]。

本研究表明，觀察組的前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部的Cho/Cr值與對照組比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組的丘腦Cho/Cr值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組的前額葉NAA/Cr值與對照組比較，組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組的前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的NAA/Cr值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示強迫癥患者的丘腦部位的高Cho/Cr值與患者的發(fā)病可能具有一定的關(guān)系[22]。而強迫癥患者的前扣帶回皮質(zhì)、眶額葉、尾狀核頭部、丘腦的NAA/Cr值的可逆性改變與患者的神經(jīng)損傷情況可能具有一定的關(guān)系。

應(yīng)該指出的是本研究的樣本量小，限制了結(jié)果的準確，同時本研究中還存在著一些其他局限性，如受試者的體素構(gòu)成并未明確，灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液的區(qū)分并不清晰；兩組中可能存在體素構(gòu)成上的差別，但并未經(jīng)過校正。而研究過程采用手動勾畫患者的腦區(qū)，這容易帶上繪圖者的主觀性，而且很耗時，另外對操作者的個人素質(zhì)和能力也有著較大的苛刻性要求，所以很難得到精確的結(jié)果。

本項研究首次采用了參數(shù)對照的DTI成像，結(jié)果顯示強迫癥患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，尤其在額葉-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路的多個部位的髓鞘完整性存在異常。本研究中，左側(cè)紋狀體周圍的白質(zhì)結(jié)構(gòu)都發(fā)現(xiàn)了DTI參數(shù)的異常。這些結(jié)構(gòu)在強迫癥的發(fā)病機制中起到了重要的作用，說明額葉-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路是主要的異常部位。紋狀體是強迫癥作為皮層下結(jié)構(gòu)，在發(fā)病機制中也起到重要作用。主要涉及對運動通路的規(guī)劃和調(diào)制。與本研究相比，有兩項研究表明患者在內(nèi)囊和尾狀核上外側(cè)區(qū)的白質(zhì)部分存在FA顯著升高[23]。這可能是其研究的樣本量較小而產(chǎn)生與我們研究結(jié)果的不一致。我們還發(fā)現(xiàn)患者左紋狀體的FA 值和強迫動作呈正相關(guān)。Sakai等[24]也發(fā)現(xiàn)患者FA值與YBOCS評分呈正相關(guān)。另外兩項研究表明紋狀體體積與強迫癥癥狀的嚴重程度相關(guān)[25]。本研究結(jié)構(gòu)也證實紋狀體參與了強迫癥患者強迫動作的形成。強迫癥患者降低的FA值和升高的MD值代表了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常。

綜上所述，對強迫癥患者應(yīng)用腦內(nèi)環(huán)路磁共振波譜成像存在十分重要的價值，強迫癥患者的CSTC神經(jīng)環(huán)路的相關(guān)功能常出現(xiàn)一定的障礙，CSTC環(huán)路于強迫癥患者的疾病發(fā)生中有可能具有一定的影響，需要引起充分的重視和關(guān)注。強迫癥患者的癥狀嚴重程度與左側(cè)紋狀體白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常有一定相關(guān)性。強迫癥患者在左內(nèi)側(cè)額上回、顳頂葉、枕中回、紋狀體、島葉、中腦的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，說明額葉-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路是主要的異常部位。髓鞘完整性的缺失導(dǎo)致了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常。