李海艷， 吳云， 李陽

麗水市第二人民醫(yī)院 1老年科， 2精神科(浙江麗水 323000)

癲癇已經(jīng)成為老年患者中僅次于癡呆和腦血管病的第三大神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨著老齡化程度不斷加劇，流行病學研究顯示預計2020年一半以上的新發(fā)癲癇發(fā)作將出現(xiàn)在60歲以上人群中[1-2]。認知功能障礙是由癲癇因素和非癲癇因素等多種因素相互綜合作用引起的常見并發(fā)癥，主要包括神經(jīng)遞質異常、氧化應激穩(wěn)態(tài)失衡、癇樣放電與腦組織異常等[3-4]。此外，癲癇發(fā)作部位、頻率及類型，持續(xù)時間、嚴重程度以及治療方式等也被證實是發(fā)生認知功能障礙的影響因素[5-6]，與此同時還發(fā)現(xiàn)超重和肥胖的中老年患者在多領域認知測試中常表現(xiàn)出認知功能下降，癡呆風險增加，研究認為這與大腦結構變化和腦白質萎縮有關[7]。并且研究還表明與健康人群相比，癲癇患者體質指數(shù)(BMI)較高，發(fā)生超重和肥胖的風險也較高[8]。但是既往研究中有關超重和肥胖對老年癲癇患者認知功能影響的研究較少。因此，本研究擬評估老年癲癇患者的營養(yǎng)狀態(tài)與認知功能之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2017年5月至2018年5月期間就診的老年癲癇患者(觀察組)。根據(jù)以下納入和排除標準共篩選出45例，男23例，女22例，起病年齡(53.62±6.48)歲，病程(10.76±6.25)年，發(fā)病頻率(20.65±9.43)次/年；單藥治療15例，兩藥及以上聯(lián)合治療23例，未進行治療7例。并選取同時期的健康體檢者50例作為對照組，男21例，女29例，年齡(65.68±3.30)歲。兩組在性別、年齡等人口學特征等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)患者年齡≥65歲；(2)癲癇患者符合2014年國際抗癲癇聯(lián)盟關于癲癇發(fā)作分類及癲癇和癲癇綜合征分類標準[9]；(3)在沒有誘因的情況下發(fā)生癲癇發(fā)作≥2次，并且有腦電生理證據(jù)和典型的癲癇發(fā)作表現(xiàn)[10]。

排除標準：(1)由于顱腦畸形或發(fā)育異常引起的癲癇發(fā)作；(2)存在智力障礙或精神異常；(3)無法完成神經(jīng)心理學評估；(4)診斷為偏頭痛、心因性非癲癇發(fā)作、睡眠障礙等非癲癇發(fā)作障礙(NEAD)；(5)隨訪資料不全患者。

1.2 方法 對診斷明確的老年癲癇患者，根據(jù)納入和排除標準選取患者作為觀察組，并選取同時期健康體檢的老年患者作為對照組。收集兩組患者的年齡、性別、教育程度、BMI、合并癥等人口統(tǒng)計學資料。觀察組患者根據(jù)2014年國際抗癲癇聯(lián)盟關于癲癇發(fā)作分類及癲癇和癲癇綜合征分類標準，結合病史、臨床表現(xiàn)、影像學檢查、腦電圖，由2位高年資的神經(jīng)內科醫(yī)師診斷為癲癇，并收集觀察組的病因、發(fā)病年齡、發(fā)作類型、病程、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)病頻率、治療藥物。根據(jù)初次癲癇發(fā)作時間分為遲發(fā)組(初次癲癇發(fā)作時年齡≥65歲)和早發(fā)組(初次癲癇發(fā)作時年齡<50歲)[11]。所有受試者在入院48 h內，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的3名調查者采用簡易營養(yǎng)評價精法(MNA-SF)、簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE量表)和蒙特利爾認知功能評估量表(MoCA量表)進行評估。并在晨起空腹時進行抽取血化驗，包括白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血紅蛋白(Hb)和淋巴細胞總數(shù)(LC)。

MNA-SF量表是專門針對老年人群設計的簡單、有效的營養(yǎng)評估工具[12]。該量表內容包括近3個月體質量丟失(0～3分)、應激情況(0～2分)、飲食變化(0～2分)、活動能力(0～2分)、有無神經(jīng)或精神疾病(0～2分)、BMI(0～3分)等6項，總分14分，得分≥11分表示正常營養(yǎng)狀態(tài)，<11分表示營養(yǎng)不良。MMSE量表是一種認知篩查工具，用于評估時間和空間定位、記憶力、注意力、計算、語言和視覺能力。由20個問題共30項組成，最高得分為30分。文盲<17分、小學<20分、中學以上<24分為癡呆[13]。MoCA量表包含8個認知領域，視空間功能與執(zhí)行能力(5分)、命名(3分)、記憶力、注意力和計算能力(6分)、語言能力(3分)、詞語抽象概括能力(7分)、時間和地點定向力功能(6 分)，得分越低說明認知受損越嚴重，MoCA≥26 分為認知功能正常[14]。見表1。

表1 簡易營養(yǎng)評價精法量表

2 結果

2.1 一般臨床資料 最終觀察組45例，其中早發(fā)組18例，遲發(fā)組27例。兩組教育情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組的BMI顯著高于對照組，并且超重及肥胖的比例顯著高于對照組(86.7%vs56.0%，P=0.001)，MNA-SF得分顯著低于對照組(P<0.001)，營養(yǎng)正常的比例也顯著低于對照組(60%vs90%，P=0.002)，在認知功能方面，觀察組的MMSE得分與MoCA得分均顯著低于對照組(P<0.001)。在MoCA得分中的細化評分中，觀察組在視空間與執(zhí)行能力、記憶力、注意力和計算能力、語言能力方面得分均顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

在亞組分析中，在病因、發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作類型、治療方案上差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在認知功能上早發(fā)組的MMSE得分(P<0.001)和MoCA總分(P=0.003)均顯著低于遲發(fā)組。在營養(yǎng)狀態(tài)上，早發(fā)組的MNA-SF得分也顯著低于遲發(fā)組(P=0.01)，并且BMI顯著高于遲發(fā)組(P=0.003)。見表3。

2.2 營養(yǎng)評分與認知功能評分相關性分析 相關性分析結果顯示MNA-SF得分與MoCA得分呈正相關(r=0.796，P<0.001)，MNA-SF得分與MMSE得分也呈正相關(r=0.826，P<0.001)，見圖1、2。

3 討論

流行病研究顯示在我國，>65歲的老年癲癇發(fā)病人數(shù)從2007年的1.58億預期增加到2020年的2.48億人[1]，隨著人口老年化趨勢加劇，患病人數(shù)將持續(xù)增加，認知功能障礙是老年癲癇患者最常見的并發(fā)癥，使老年癲癇患者具有較高發(fā)病率和病死率，并且臨床診斷難度較高，因此需要對老年癲癇的臨床特點作更細致的分析，既往研究中有關營養(yǎng)狀態(tài)與認知功能之間的研究較少，盡管有研究認為癲癇患者的BMI較高，但是并未對早發(fā)和遲發(fā)老年癲癇做進一步研究[7-8]。因此，本研究擬評估老年癲癇患者的營養(yǎng)狀態(tài)與認知功能之間的相關性，并對老年癲癇患者進一步做早發(fā)和遲發(fā)的亞組分析。

本研究結果顯示老年癲癇患者的BMI值以及超重或肥胖的比例均顯著高于對照組，這與既往研究相似，研究認為肥胖人群中癲癇的發(fā)病率顯著高于體重健康人群，這可能是因為癲癇本身可能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑引起漸進性加重[15]。而食物攝入的調節(jié)是一個復雜的過程，涉及負責行為控制的大腦區(qū)域之間的相互作用，這些中心的功能障礙均可能導致食欲增加和體重增加。這種相互作用已經(jīng)通過大鼠癲癇模型中的下丘腦介導機制，杏仁核介導機制以及海馬和穹窿介導機制得到證實[16-17]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者的肥胖率與一般人群中的肥胖率[18]相似。雖然肥胖與癲癇類型，持續(xù)時間或病因學之間沒有關聯(lián)，但難治性癲癇患者的肥胖率依舊顯著高于非頑固性癲癇患者[19]。并且還有研究發(fā)現(xiàn)與使用多藥治療更容易出現(xiàn)肥胖，此外體重增加也是一些抗癲癇藥物的重要不良反應，尤其是丙戊酸鈉和普瑞巴林[20]。

本研究使用MMSE量表和MoCA量表評估老年癲癇患者的認知功能，結果顯示均顯著低于健康對照組，主要表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行能力、記憶力、注意力和計算能力、語言能力方面，并且在亞組分析中也發(fā)現(xiàn)早發(fā)組的認知功能評分顯著低于遲發(fā)組，表明認知功能障礙和較長的疾病持續(xù)時間有關，這與國內外既往研究結果[21-22]相似，研究已經(jīng)證實癲癇引起的認知功能障礙的機制極為復雜，主要包括神經(jīng)遞質異常、氧化應激穩(wěn)態(tài)失衡、癇樣放電與腦組織異常等[3-4]。認知功能隨著時間的推移而發(fā)生變化，伴隨著頻繁的全身性癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇發(fā)作相關損傷后，認知功能也逐步惡化[22]。在營養(yǎng)評分中，本研究選用MNA-SF作為營養(yǎng)評估量表，既往研究已經(jīng)證實MNA-SF與MNA量表具有較高的相關性[23-24]，結果顯示老年癲癇患者的MNA-SF得分顯著低于對照組，并且營養(yǎng)不良的比例也顯著高于對照組，亞組分析中早發(fā)組的MNA-SF得分也顯著低于遲發(fā)組，表明老年癲癇患者的營養(yǎng)不良風險較高，并且持續(xù)時間越久，營養(yǎng)不良風險越增加。

表2 一般臨床資料結果分析

項目觀察組(n=45)對照組(n=50)2/t值P值年齡(歲)65.35±2.3065.68±3.300.5590.577男性[例(%)] 23(51.1)21(42.0)0.7910.374教育情況[例(%)] 0.0170.897 文盲11(24.4)10(20.0) 小學13(28.9)16(32.0) 中學及以上21(46.7)24(48.0)合并癥[例(%)] 高血壓25(55.5)32(64.0)0.7040.402 糖尿病11(24.4)19(38.0)1.2030.273BMI(kg/m2)25.92±2.1523.45±2.325.364<0.001體重程度[例(%)]13.6070.001 正常(18.5～23.9 kg/m2)6(13.3)22(44.0) 超重(24～27.9 kg/m2)30(66.7) 16(32.0) 肥胖(≥28 kg/m2)9(20.0)12(24.0)MNA-SF(分)10.30±2.2012.50±1.535.704<0.001營養(yǎng)程度[例(%)]9.7900.002 營養(yǎng)正常(≥11)27(60.0)45(90.0) 營養(yǎng)不良(<11)16(35.6)5(10.0)MMSE(分)22.66±2.7425.54±2.375.493<0.001MoCA總分(分)24.71±2.5726.84±1.834.688<0.001視空間與執(zhí)行能力3.83±0.494.50±0.625.799<0.001命名2.85±0.562.82±0.450.2890.773記憶力3.32±0.524.34±0.3512.313<0.001注意力和計算能力4.39±0.285.53±0.5512.516<0.001語言能力1.93±0.672.44±0.683.675<0.001抽象思維1.37±0.551.48±0.361.1640.247定向力5.73±0.465.83±0.391.1460.255實驗室檢查 白蛋白(g/L)39.35±4.2940.65±3.271.6710.098 前白蛋白(mg/L)240.30±42.50246.92±40.730.7750.440 血紅蛋白(g/L)112.45±21.35120.47±23.521.8300.070 淋巴細胞總數(shù)(×109·L-1)1.40±0.701.63±0.601.7240.088

項目早發(fā)組(n=18)遲發(fā)組(n=27)2/t值P值第一次發(fā)病年齡(歲)44.60±3.8062.63±3.6515.971<0.001病因[例(%)]12.5990.027 腦血管病3(16.7)16(59.3) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1(5.6) 2(7.4) 原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病1(5.6) 3(11.1) 顱腦外傷6(33.3)3(11.1) 顱腦腫瘤5(27.8)1(3.7) 病因不明2(11.1)2(7.4)癲癇病程(年)17.40±5.604.50±1.2011.638<0.001發(fā)作頻率(次/年)21.32±7.2019.42±6.700.9050.370癲癇發(fā)作類型[例(%)]0.5470.761 簡單部分性發(fā)作3(16.7)6(22.2) 復雜部分性發(fā)作5(27.8)9(33.3) 繼發(fā)全面性發(fā)作10(55.5)12(44.5)治療[例(%)]5.5310.063 單藥治療7(38.9)8(29.6) 多藥治療(≥2)11(61.1)12(44.5) 未服用藥物0(0.0)7(25.9)MMSE得分(分)20.67±2.8423.89±2.603.923<0.001MoCA 總分(分)23.74±2.4425.44±1.093.1870.003MNA-SF得分(分)10.33±1.7311.78±1.802.6880.01BMI(kg/m2)26.24±1.3024.32±2.343.163 0.003

圖1 MNA-SF與MoCA的相關性分析

圖2 MNA-SF與MMSE相關性分析

本研究相關性分析結果顯示MMSE量表和MoCA量表均與MNA-SF評分成正相關，表明認知功能越差，營養(yǎng)不良風險越高。Baxendale等[25]研究發(fā)現(xiàn)難治性癲癇患者的記憶力測試結果與BMI值顯著負相關。一項對老年住院患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估也證實MNA得分與MMSE得分具有顯著相關性[26]。老年癲癇患者常伴有生活自理能力下降，伴隨著MMSE評分的降低以及長期臥床，會并發(fā)吸入性肺炎、褥瘡、感染等并發(fā)癥，進而加重患者的營養(yǎng)不良狀況。因此，結合本研究及既往研究我們認為老年癲癇患者的營養(yǎng)狀態(tài)與認知功能之間是相互因果的，由于認知功能的下降導致食物攝取減少，以及長期的伴隨疾病和口服藥物，加重了患者營養(yǎng)不良以及肥胖的風險增加[27]。而營養(yǎng)不良與肥胖會導致患者神經(jīng)再生功能受損，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應激反應加重，從而加重患者的認知功能障礙程度。動物實驗顯示給予高脂肪飲食4周的大鼠海馬神經(jīng)再生減少[28]。研究還證實許多飲食成分已被證明可通過誘導和激活營養(yǎng)因子、抗氧化劑、DNA 修復酶和參與線粒體生物發(fā)生，增強細胞修復和存活來減少氧化應激和神經(jīng)炎性反應，進而改善認知功能，如維生素B9、維生素E、ω-3不飽和脂肪酸和非營養(yǎng)素植物素等[29-30]。此外，營養(yǎng)不良可以發(fā)生在認知功能障礙之前，隨著認知功能障礙的嚴重程度發(fā)展而加重。因此，對老年癲癇患者除給予抗癲癇藥物治療外，還需針對改善營養(yǎng)狀態(tài)給予腸內腸外等營養(yǎng)支持治療。

盡管本研究評估了營養(yǎng)狀態(tài)和認知功能之間相互作用，但是局限性在于，首先本研究為單中心研究，研究時間較短，樣本量較小，仍需進一步多中心擴大研究來證實該結論。其次，影響認知功能障礙的危險因素較多，本研究未能逐個進行分析，僅評估了肥胖與認知功能具有相關性，但具體機制仍有待進一步研究發(fā)現(xiàn)?？傊?，本研究認為老年癲癇患者的認知功能較低，營養(yǎng)不良的風險較大，并且認知功能障礙和營養(yǎng)不良風險和較長的疾病持續(xù)時間密切相關。