李國(guó)文， 古善智， 唐田， 黃滿(mǎn)平， 黃斌， 熊正平

湖南省腫瘤醫(yī)院介入科(湖南長(zhǎng)沙 410013)

鼻咽癌患者治療后3年內(nèi)約25%～30%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位為骨(70%～80%)、肝(30%)、肺(18%)[2]。目前鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移仍以全身化療為主，絕大多數(shù)的臨床數(shù)據(jù)均顯示其肝轉(zhuǎn)移化療后的中位生存時(shí)間很難超過(guò)9～12個(gè)月[3-5]。消融治療已經(jīng)在結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移中廣泛應(yīng)用，并已寫(xiě)入我國(guó)的治療指南中[6]。我們?cè)鴮?duì)26例晚期放化療失敗的鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行過(guò)微波消融治療(microwave ablation，MWA)，發(fā)現(xiàn)微波消融治療局限性鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移瘤是微創(chuàng)、安全、有效的治療方法[7]。李旺等[8]回顧了56對(duì)傾向性評(píng)分匹配后的鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)全身化療聯(lián)合CT引導(dǎo)射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療較單純化療能夠延長(zhǎng)鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者的總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期。相對(duì)于射頻消融，微波消融具有更快的消融、更高的溫度、沒(méi)有與電阻相關(guān)的限制、對(duì)“熱沉降”效應(yīng)相對(duì)較低，因此消融范圍更大、更徹底等優(yōu)點(diǎn)[9]。對(duì)于微波消融聯(lián)合化療能否進(jìn)一步提高鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究探索了微波消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集在我院自2012年12月至2016年12月收治的83例鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理明確診斷為鼻咽癌；(2)接受過(guò)鼻咽部原發(fā)灶根治性放療，經(jīng)影像學(xué)檢查確定發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移；(3)肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤5個(gè)，最大徑≤5 cm，無(wú)大血管及膽管侵犯，且無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，肝功能Child-Pugh A或B級(jí)。其中對(duì)照組40例患者采用標(biāo)準(zhǔn)的一線方案化療，觀察組43例患者在對(duì)照組相同標(biāo)準(zhǔn)方案化療基礎(chǔ)上聯(lián)合了肝臟轉(zhuǎn)移瘤的微波消融治療，兩組患者經(jīng)過(guò)詳細(xì)對(duì)比篩選，無(wú)論在性別，腫瘤位置、大小、數(shù)目、肝功能分級(jí)、病理分型均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料對(duì)比 例

1.2 治療方案 對(duì)照組40例患者采用了標(biāo)準(zhǔn)的一線方案化療(第1、8天吉西他濱 1 g/m2，第1天順鉑 80 mg/m2，3周方案)，另43例患者(觀察組)在相同標(biāo)準(zhǔn)方案化療基礎(chǔ)上聯(lián)合了肝臟轉(zhuǎn)移瘤的微波消融治療(18例在化療前進(jìn)行、25例在化療后進(jìn)行)。微波消融治療：患者術(shù)前完善各項(xiàng)檢查、檢驗(yàn)，確定符合消融適應(yīng)證：≤5個(gè)，最大徑≤5 cm，無(wú)明顯消融禁忌證如嚴(yán)重冠心病、糖尿病、高血壓等。38例患者在B超引導(dǎo)下完成微波消融治療；另5例患者因病灶臨近膈肌、胃腸道等超聲盲區(qū)，無(wú)法顯示清楚，在CT引導(dǎo)下完成消融治療。影像引導(dǎo)下穿刺肝臟，盡量避開(kāi)門(mén)靜脈、肝靜脈及肝內(nèi)膽管，穿刺腫瘤準(zhǔn)確后，根據(jù)腫瘤的大小及形態(tài)，選擇合適的消融功率和時(shí)間。消融術(shù)后復(fù)查影像學(xué)檢查，確認(rèn)無(wú)明顯出血、氣胸、胃腸道穿孔等并發(fā)癥。采用南京康友微波消融治療儀，型號(hào)KY-2000，14G微波消融針；超聲引導(dǎo)設(shè)備使用百勝彩超MyLab90；CT掃描設(shè)備使用GE單排螺旋CT。

1.3 療效評(píng)估 化療期間每隔2周期進(jìn)行1次CT或者M(jìn)RI增強(qiáng)檢查，消融結(jié)束2～4周后進(jìn)行CT或者M(jìn)RI增強(qiáng)檢查，完成治療后則3～6個(gè)月隨訪1次，直至患者死亡或失訪。消融組患者采用mRECIST(modified response evaluation criteria in solid tumors)[10]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估消融療效，消融術(shù)后若出現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)者，如符合消融適應(yīng)證，可再次行消融治療，療效觀察指標(biāo)包括總生存時(shí)間(overall survival，OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，并觀察術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生情況，評(píng)估微波消融的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)性和方差的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，PFS定義為首次治療至疾病進(jìn)展或者任何原因?qū)е碌乃劳?，OS定義首次治療至任何原因?qū)е碌乃劳龌蛘吣┐坞S訪日期，兩組之間的PFS和OS應(yīng)用Kaplan-Meier法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05.

2 結(jié)果

2.1 治療療效 對(duì)照組40例患者共完成187個(gè)周期化療，其中23例>4個(gè)周期，17例≤4個(gè)周期。觀察組43例患者共完成201個(gè)周期化療，其中22例>4個(gè)周期，21例≤4個(gè)周期，112個(gè)病灶共完成150次微波消融治療，其中完全消融(complete ablation，CA)38例(88.4%)，見(jiàn)圖1～4；部分消融(part ablation，PA)4例(9.3%)，整體有效率97.6%(CA+PA)。

女性，46歲，肝S4、S7、S8段多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，最大徑3.8 cm

B超引導(dǎo)下對(duì)肝內(nèi)多個(gè)病灶同時(shí)行微波消融

CT病灶完全消融，S4段病灶周邊膽管輕度擴(kuò)張

消融灶較前縮小，S4段病灶周邊擴(kuò)張膽管恢復(fù)正常

2.2 并發(fā)癥 觀察組中1例出現(xiàn)肝包膜下出血，1例術(shù)后出現(xiàn)膽汁瘤合并感染，1例出現(xiàn)膽管熱損傷導(dǎo)致黃疸；余對(duì)照組和觀察組部分患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ度胃腸道、血液等化療相關(guān)不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組化療不良反應(yīng)對(duì)比 例(%)

2.3 隨訪結(jié)果 4例(4.8%)患者失訪，余79例患者均隨訪至患者死亡，隨訪時(shí)間3～41個(gè)月，平均隨訪時(shí)間26.7個(gè)月。對(duì)照組的中位OS為15.8個(gè)月(95%CI為11.9～19.6個(gè)月)，觀察組的中位OS為26.8個(gè)月(95%CI為22.7～30.8個(gè)月)，觀察組可以提高生存期約11個(gè)月，兩組中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)圖5。在PFS上，對(duì)照組為9.5個(gè)月(95%CI為6.7～12.2個(gè)月)，觀察組為12.7個(gè)月(95%CI為11.7～13.6個(gè)月)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)圖6。

圖5 兩組OS的比較

圖6 兩組PFS的比較

3 討論

由于鼻咽癌對(duì)放療敏感，它的局部控制率良好，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者死亡和治療失敗的主要原因。不同器官的轉(zhuǎn)移其預(yù)后也不一樣，相對(duì)于骨、肺等其他器官，肝轉(zhuǎn)移預(yù)后最差，診斷肝轉(zhuǎn)移瘤后的中位生存期為3～5個(gè)月[11]。目前鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移仍以全身化療為主。唐溢聰?shù)萚12]對(duì)100例行靜脈化療的鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了生存和預(yù)后因素分析，肝轉(zhuǎn)移后的中位生存期為9個(gè)月，1、2、3年生存率分別為32.0%、11.0%、2.0%；化療程數(shù)>4與≤4程患者組的中位生存期分別為14個(gè)月與7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。Zhang等[13]發(fā)表了一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑組(GP組，181例)相對(duì)于5-FU聯(lián)合順鉑組(FP組，181例)，GP組中位PFS明顯延長(zhǎng)(7.0個(gè)月vs5.6個(gè)月，P<0.000 1)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了45%，確立了吉西他濱聯(lián)合順鉑作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的地位。

近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域提出了“寡轉(zhuǎn)移”(oligometastatic)[14]概念，是指腫瘤生物侵襲性較溫和的一段時(shí)期，它存在于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過(guò)渡階段，轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量有限并且轉(zhuǎn)移的器官具有特異性。對(duì)于寡轉(zhuǎn)移，多數(shù)學(xué)者提倡積極的局部治療，并非單一的姑息性化療。局限性肝轉(zhuǎn)移由于病灶數(shù)目、大小可控，是一種特殊寡轉(zhuǎn)移類(lèi)型，許多文獻(xiàn)[15-16]已經(jīng)證實(shí)肝轉(zhuǎn)移瘤，尤其是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤的局部治療如手術(shù)切除、消融治療可以明顯提高患者的生存率。因此對(duì)于鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移的患者，如果肝內(nèi)病灶數(shù)目≤5個(gè)，最大徑≤5 cm，除了全身化療外，我們主張更積極地采取以消融為主的局部治療。

本研究顯示單純化療組和微波消融聯(lián)合化療組的中位OS分別為15.8個(gè)月和26.8個(gè)月，聯(lián)合治療組可以提高生存期約11個(gè)月，兩組中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組和觀察組的PFS分別為9.5個(gè)月和12.7個(gè)月，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。無(wú)論是在OS和PFS，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組。我們認(rèn)為化療前微波消融可以消滅腫瘤，增加血管通透性，提高化療的療效；而當(dāng)化療出現(xiàn)耐藥，腫瘤進(jìn)展的時(shí)候，消融治療可以降低腫瘤負(fù)荷。因此，微波消融聯(lián)合化療可以提高療效，延長(zhǎng)OS和PFS。同時(shí)消融治療有助于提高患者的免疫能力，起到協(xié)同殺滅腫瘤的作用，降低腫瘤的復(fù)發(fā)[17]。李旺等[8]回顧了56對(duì)傾向性評(píng)分匹配后的鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示化療聯(lián)合射頻消融組和化療組的總生存期中位數(shù)分別為32.5和18.8個(gè)月?；熉?lián)合射頻消融組患者的1、3、5年總生存期比率分別為89.2%、45.5%和32.5%，而單純化療組為77.1%、27.5%和4.8%?；熉?lián)合射頻消融組患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存期比率分別為64.0%、25.4%和10.7%；多因素生存分析校正后示化療聯(lián)合射頻消融組的總生存及無(wú)進(jìn)展生存均優(yōu)于單純化療組。Jin等[18]回顧性分析了134例鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期，其中40例進(jìn)行了化療，50例僅行射頻治療，44例接受了化療聯(lián)合射頻治療，化療、射頻、聯(lián)合治療組的中位PFS分別是9.3、6.2和13.9個(gè)月，化療、射頻、聯(lián)合治療組的中位OS分別是20、14.8和30個(gè)月。與化療或射頻組比較，聯(lián)合治療組可以明顯提高鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位PFS和OS(P<0.001)。Pan等[19]隨訪觀察了376例鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為16.5個(gè)月，其中17例化療聯(lián)合射頻消融治療的中位生存期為48.1個(gè)月，顯示消融局部治療可顯著改善患者的生存期。仔細(xì)對(duì)比分析以上3個(gè)射頻消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移的入組病例，我們發(fā)現(xiàn)本研究的病例中，病灶數(shù)目>3個(gè)和病灶最大徑>3 cm方面，病例數(shù)所占比重均高于以上3個(gè)研究，造成了本研究微波消融聯(lián)合化療組的OS和PFS均低于以上3個(gè)研究中的射頻消融聯(lián)合化療組。因此，不能說(shuō)明微波消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移的療效劣于射頻消融聯(lián)合化療。

本研究中1例患者因病灶臨近肝包膜，反復(fù)穿刺，導(dǎo)致肝臟包膜下出血，經(jīng)微波直接凝固止血。另1例患者因合并2型糖尿病，血糖控制不佳，消融范圍較大，出現(xiàn)膽汁潴留合并膽道感染，反復(fù)高熱寒戰(zhàn)，經(jīng)置管穿刺引流后，癥狀緩解，2周后拔除引流管。1例位于肝左葉第2級(jí)膽管旁，術(shù)后膽管熱損傷，出現(xiàn)黃疸，膽管局部擴(kuò)張，經(jīng)1周激素和護(hù)肝治療后恢復(fù)正常。因此對(duì)于臨近膈肌、胃腸道、大膽管、膽囊等高風(fēng)險(xiǎn)臟器的病灶，應(yīng)選擇合適的消融功率和時(shí)間，可選擇B超聯(lián)合CT多種影像引導(dǎo)下消融治療，以彌補(bǔ)各自引導(dǎo)方式的缺陷，必要時(shí)可聯(lián)合放射性粒子植入、無(wú)水酒精注射、不可逆性電穿孔等其他治療方式。

本研究通過(guò)對(duì)比分析，微波消融聯(lián)合化療對(duì)比單純化療可以提高鼻咽肝轉(zhuǎn)移患者的OS和PFS。本研究為回顧性研究，具有一定局限性，其遠(yuǎn)期療效及具體影響預(yù)后因素需要大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。