廉會娟 楊偉 李巖松 孫正啟

(西藏民族大學 1醫(yī)學部，陜西 咸陽 712082；2中央與地方共建高校重點實驗室生命科學基礎研究實驗室)

腦白質病主要特征為中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘性改變〔1〕。大多數(shù)觀點認為與退行性變、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病息息相關〔2〕。隨著老齡化的加劇，腦白質高信號(WMH)的發(fā)生率逐年上升。疾病發(fā)生早期即可出現(xiàn)注意力難以集中、記憶力輕度減退、視覺空間技能等至少一項的減退，甚至發(fā)生失語〔3〕。輕度病變可出現(xiàn)慢性的意識模糊，逐漸出現(xiàn)記憶喪失、注意力不集中、情感障礙，更嚴重時則產生癡呆、意識缺失、昏迷等〔4〕。WMH主要通過影像學進行發(fā)現(xiàn)及診斷，主要的病因是傾向于小血管內皮細胞與血腦屏障遭到破壞及功能紊亂〔5〕。其中，氧化應激水平的增高及動脈粥樣硬化的形成，是導致WMH發(fā)生發(fā)展的重要因素〔6〕。WMH的病理學基礎是腔隙性梗死及微出血〔7〕。血清淀粉樣P蛋白(SAP)〔8，9〕，是人體內重要的DNA結合蛋白，也是C反應蛋白(CRP)的同族蛋白，具有免疫調理作用〔10〕。主要是與Ca2+結合發(fā)揮生理學作用，廣泛表達于人體多個部位〔11〕。有研究證實，SAP與多種疾病的發(fā)生息息相關，如冠心病、結締組織病等〔12〕。本研究旨在探討SAP水平對WMH患者認知功能的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2016年4月至2017年10月就診于西藏民族大學附屬醫(yī)院神經內科，通過CT或磁共振成像(MRI)診斷為腦白質變性的患者297例。其中男214例，女83例，年齡(57.4±7.3)歲。納入標準及排除標準：①入院后24 h內行腦部MRI或CT檢查診斷具有腦白質變性；②患者均受過一定教育，教育年限不少于12年；③年齡小于65歲；④未患有其他嚴重疾病，心、肝、腎功能基本正常；⑤發(fā)病前8 w內無外科手術或重大創(chuàng)傷史；⑥未服用華法林或注射低分子肝素等抗凝藥物；⑦排除腦出血及占位病變；⑧除去失訪患者或腦卒中患者。同時設立健康人群做對照組60例。其中男41例，女19例，年齡(53.2±5.1)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由同一名有經驗的神經內科醫(yī)師通過Fazekas評分將腦白質變性患者分為輕度(0～2分，71例)組、中度(3～4分，159例)組及重度(5～6分，67例)組，同時檢測血清中SAP、同型半胱氨酸(Hcy)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9及超敏CRP(hs-CRP)等血生化水平，找出SAP水平與腦白質變性程度之間的關系。

然后根據(jù)SAP水平分為輕度(50～70 μg/ml，59例)組；中度(71～90 μg/ml，163例)組及重度(91～110 μg/ml，75例)組，以此評估患者蒙特利爾評估量表(MoCA)、詞語流暢性測驗(VFT)、畫鐘測驗(CDT)、生活活動能力(ADL)測試、事件相關電位P300檢測(ERP)及簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分?；颊呔鶕?jù)影像學排除出血，所有患者未患有其他嚴重疾病，發(fā)病8 w前無外科手術或重大創(chuàng)傷史，期間未服用華法林或低分子肝素等抗凝藥物，未合并精神異常、語言障礙等。所有患者同時給予吸氧、改善腦部循環(huán)支持治療。

1.2 預后評估 ①MMSE是最常用的認知功能量表，判定標準為上海精神衛(wèi)生中心制定，包括定向力、視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、抽象6個維度，得分與受教育年限相掛鉤，滿分30分。未受教育得分<20分，教育<6年，得分<23分及受教育>6年得分<27分可判定為認知障礙；②VFT主要檢測額葉執(zhí)行功能，即要求1 min內盡可能說出動物名稱，未重復數(shù)即可算分，最佳界限為15分；③CDT即要求患者盡可能完善的畫出一個表盤，同時標注時間，根據(jù)完成程度給予打分，能夠早期提示輕度認知功能障礙；④ADL測試即根據(jù)患者生活是否能夠獨立完成進食、穿衣等活動，總分100分，61～95分為輕度障礙，41～60分為中度障礙，≤40分為重度障礙，得分越高，代表獨立性越好，依賴性越小；⑤ERP是利用肌電誘發(fā)電位儀在安靜的電生理屏蔽室內進行，當患者聽到靶刺激時，用手指按鍵，記次數(shù)，借此反應受試者反應時間、正確率，并畫出波形。則不受文化程度和時間限制，易于檢測，比較客觀；⑥MoCA評分需糾正文化程度偏差，受教育小于12年時，應得分基礎上加一分；評分標準需均由一名醫(yī)師獨立完成。

回顧性分析患者入院記錄，根據(jù)患者既往史，主訴可以得知患者大致生活習慣。通過入院時生命體征記錄可獲得體重指數(shù)(BMI，正常值：18.50～24.99 kg/m2)；靜息血壓水平，取右側上肢血壓，于早起后安靜狀態(tài)下用水銀血壓計測量，取3次測量的平均數(shù)進行統(tǒng)計計算(正常血壓：90 mmHg<收縮壓<140 mmHg、60 mmHg<舒張壓<90 mmHg)；在患者休息5 min后測量心率。

1.3 血生化指標 患者入院后，于第二日清晨，空腹采取靜脈血，檢測血脂、血糖水平。所有標本由檢驗科日立7600全自動生化分析儀(日本株式會社日立高新技術公司)。Hcy采用高效液相色譜法，MMP-9、SAP采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法，檢測試劑盒購自美國YES公司。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、非參數(shù)檢驗、方差分析。

2 結 果

2.1 兩組基線資料的對比分析 兩組SAP、Hcy、MMP-9、hs-CRP、LDL-C、TG及BMI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 WHM不同程度組基線資料比較 隨著WMH嚴重程度的增加，患者的MMP-9、Hcy、SAP、hs-CRP水平均明顯上升(P<0.05,P<0.01)；但TG、LDL-C水平，在中度組與輕度組間無明顯差異，但重度組較輕、中度組明顯增高(P<0.05)。見表2。

2.3 SAP不同水平組的認知功能評價結果比較 利用MoCA評估患者認知功能，發(fā)現(xiàn)視空間與執(zhí)行功能、命名能力及注意力，隨著SAP的增高，逐級遞減，組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，語言及抽象能力輕度與重度組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；不同SAP水平MMSE、VFT、CDT、ADL評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)；在SAP輕度組及中度組中ADL無明顯差異，但重度組ADL較輕、中度組明顯降低(P<0.05)。而ERP作為較客觀的檢測手段，結果提示患者各波波幅隨著SAP增高而減弱，潛伏期隨著SAP增高而延長；見表3～6。

表2 WMH不同程度組基線資料比較

與輕度組比較:1)P<0.05；與中度組比較:2)P<0.05；下表同

表3 不同SAP水平之間MoCA評分比較分)

表4 不同SAP水平之間MMSE、VFT、CDT、ADL評分比較分)

表5 不同SAP水平之間P300各波波幅的比較

表6 不同SAP水平之間P300各波潛伏期的比較

3 討 論

腦小血管病(CSVD)往往包含了皮質下梗死、腔隙性梗死、WMH、微小梗死及腦萎縮，在中老年人群中十分高發(fā)，往往容易導致認知功能的下降，精神障礙和殘疾，也同樣是老年癡呆、腦卒中發(fā)生的重要危險因素〔13，14〕。嚴重影響患者的生活質量及身體健康，其中，WMH更是成為中老年人的常見病〔15〕。大多數(shù)輕度的WMH并沒有特異性的臨床表現(xiàn)，但是隨著疾病的進展，逐漸可以引起認知功能的下降、焦慮抑郁，其中嚴重的患者還可以出現(xiàn)大小便障礙、步態(tài)不穩(wěn)、生活無法自理〔16〕。但迄今為止，WMH的發(fā)病機制仍是未知的。在以往，有觀點認為WMH是不完全的梗死造成的，但逐漸的這種理論被淘汰，越來越多的觀點認為，WMH的發(fā)生與小血管的動脈粥樣硬化(AS)形成有一定關系〔15，17〕，在WMH嚴重的患者中，腦血流量明顯下降，而大腦中動脈血流速度往往與老齡有關，小血管內皮細胞功能紊亂及血腦屏障的破壞也與WMH的發(fā)生發(fā)展密切相關。

WMH嚴重程度的判斷，往往采用Fazeksa評分，結果包含了腦室旁白質高信號(PWMHS)及深部WMH(DWMHS)兩部分結果，本文證實借此對患者的嚴重程度進行評判。SAP是血清正五聚體蛋白家族的重要成員，也是CRP的重要兄弟蛋白〔18〕，在以往認為大多參與到炎癥反應、免疫調節(jié)當中，但是詳細機制及功能尚不明確。SAP在人體中，主要依托于Ca2+在人體發(fā)揮效應。有研究發(fā)現(xiàn)〔19〕，SAP能夠增強炎癥反應的表達水平，與LPS相結合，促進ox-LDL的作用，從而參與泡沫細胞形成，借此促進了AS的發(fā)生發(fā)展〔8，20〕。而WMH的發(fā)生發(fā)展，正是與小血管的AS發(fā)生發(fā)展有關，但SAP是否與WMH存在必然聯(lián)系，尚未可知。

對于認知功能的評價，往往采用神經心理學量表，有經驗的臨床醫(yī)師可以通過量表評估患者個體總體認知功能水平及患者腦高級功能受損的程度及模式。本結果提示患者功能損傷程度隨著SAP的增加而加重；WMH患者存在一定程度的VFT功能受損，并且隨著血清SAP水平的增高而下降；隨著患者SAP水平的升高，CDT也逐級遞減；本研究結果提示，患者均為輕度障礙。患者受損程度同樣與SAP相關，隨著SAP水平的增加，受損程度亦增加。

綜上，WMH患者血清SAP水平明顯增高，并且通過多種神經功能及認知功能檢查發(fā)現(xiàn)隨著血清SAP的增加，患者認知功能明顯下降。為臨床評價WMH患者認知功能障礙嚴重程度及為防治提供了新的思路。但本研究尚有不足之處，譬如患者來源單一，對患者隨訪不夠。在以后研究中可擴大樣本量，采用多中心研究，利用雙盲將患者分組，避免選擇性偏倚。同時設立一定基礎實驗，用以探索詳細機制。