卞鑫 盧麗波 嵇承棟 付強(qiáng)強(qiáng) 劉宇

(1上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200093；2上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院科教科；3上海市楊浦區(qū)延吉社區(qū)服務(wù)中心)

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后常見并發(fā)癥，多數(shù)研究認(rèn)為其發(fā)病率達(dá)30%～50%，近年也有報(bào)道發(fā)病率在25%～70%〔1～4〕。PSD主要表現(xiàn)為不同程度的情緒悲觀、低落、不穩(wěn)定，嚴(yán)重者有自殺傾向，為個(gè)人、家庭及社會帶來負(fù)面影響〔5，6〕。西酞普蘭是現(xiàn)今使用較廣的一線抗抑郁藥物之一，屬于選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑(SSRIs)，被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療〔7，8〕。但西酞普蘭應(yīng)用于PSD的效果評價(jià)并不多見，本文通過文獻(xiàn)檢索最終納入7篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過主要結(jié)局指標(biāo)——漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，次要結(jié)局指標(biāo)——美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)、Barthel指數(shù)(BI)在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)獲取的評分值系統(tǒng)評價(jià)了西酞普蘭對PSD患者抑郁及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入公開發(fā)表的西酞普蘭對PSD的治療效果及安全性的臨床對照研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane(Library and Central)、Embase、Ovid、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Sinomed)、萬方、維普、知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫，根據(jù)摘要篩選并檢索全文。并搜索相關(guān)制藥業(yè)報(bào)告、未發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、會議論文及專著中的相關(guān)章節(jié)。未能直接從全文數(shù)據(jù)庫中獲取的，與作者和生產(chǎn)廠家聯(lián)系索取全文和未發(fā)表的文獻(xiàn)，對已獲全文的追查相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索詞包括“卒中后抑郁、中風(fēng)后抑郁、梗死后抑郁、西酞普蘭、隨機(jī)對照試驗(yàn)、SSRI、post-stroke depression、PSD、Citalopram、randomized controlled trial”，語種為英語和中文。檢索起止時(shí)間為從數(shù)據(jù)庫建庫到2017年8月31日。

1.3 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：原始文獻(xiàn)為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)，數(shù)據(jù)完整可靠，評價(jià)指標(biāo)明確，原始文獻(xiàn)涉及西酞普蘭用于PSD患者，試驗(yàn)組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合西酞普蘭進(jìn)行抗抑郁治療，對照組僅給予常規(guī)治療或安慰劑治療，評價(jià)指標(biāo)為：①主要結(jié)局指標(biāo)為HAMD評分；②次要結(jié)局指標(biāo)為BI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除人以外的其他動物的研究；②實(shí)驗(yàn)室研究；③個(gè)案報(bào)道；④綜述；⑤無法獲取有用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法利用的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表或Meta分析等。

1.4 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)上述文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量而后交叉核對，并對有異議部分進(jìn)行討論或由第3位研究者確定。參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示，分類變量資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；反之，若異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 經(jīng)篩選最終納入文獻(xiàn)7篇，篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

①治療后4 w HAMD；②治療后12 w HAMD；③治療后8 w NIHSS；④治療后4 w BI；⑤治療后8 w BI

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 對于7篇納入文獻(xiàn)的隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失及選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行了質(zhì)量評價(jià)，見表2。

2.3 HAMD的Meta分析 5個(gè)研究〔9～12，14〕分別報(bào)告了西酞普蘭對PSD進(jìn)行治療前及治療4 w、12 w后的HAMD評分(圖2～4)。治療前，5個(gè)研究的異質(zhì)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.90，I2=0)，治療組和對照組比較HAMD評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.20，95%CI：-0.33～0.81，P=0.46)；治療后4 w，根據(jù)劑量不同，10 mg/d亞組的治療組和對照組HAMD無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=0.03，95%CI：-1.76～1.82，P=0.97)，但20 mg/d亞組的2個(gè)研究〔11，12〕顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.39，95%CI：-6.17～4.61，P<0.000 01)，兩大亞組異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10 mg/d：P=0.22，I2=33%；20 mg/d：P=0.95，I2=0)；3個(gè)研究〔10，12，14〕顯示在西酞普蘭或安慰劑治療12 w后HAMD有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.57，95%CI：-7.39～-5.74，P<0.000 01)。提示在基線相近的情況下使用西酞普蘭對腦PSD患者HAMD評分有明顯降低效果。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

圖2 PSD患者服用西酞普蘭或安慰劑前 HAMD的 Meta 分析

圖3 PSD患者服用西酞普蘭4 w后 HAMD的 Meta 分析

圖4 PSD患者服用西酞普蘭12 w后 HAMD的 Meta 分析

2.4 NIHSS的Meta分析 2個(gè)研究〔14，15〕分別報(bào)告了西酞普蘭對PSD患者治療前及治療8 w后的NIHSS評分(圖5，6)。治療前，2個(gè)研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44，I2=0)，NIHSS評分的總體效應(yīng)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.08，95%CI：-0.93～1.08，P=0.88)；治療8 w后2個(gè)研究的異質(zhì)性仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.21，I2=36%)，而NIHSS評分顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.07，95%CI：-5.99～-4.15，P<0.000 01)。提示在基線相近的情況下西酞普蘭治療8 w對PSD患者NIHSS評分有明顯降低效果。

2.5 BI的Meta分析 4個(gè)研究〔9，11，14，15〕分別報(bào)告了西酞普蘭對PSD患者治療前及治療4 w、8 w后的BI評分(圖7～9)。治療前，4個(gè)研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93，I2=0)，BI評分的總體效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.14，95%CI：-1.61～1.89，P=0.93)；治療4 w后2個(gè)研究〔9，11〕中治療組和對照組的異質(zhì)性仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74，I2=0<50%)，而BI評分顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，總體效應(yīng)明顯升高(MD=10.88，95%CI：7.39～14.37，P<0.000 01)；另2個(gè)研究〔14，15〕在治療8 w后異質(zhì)性也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.69，I2=0<50%)，而BI評分顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，總體效應(yīng)明顯升高(MD=21.19，95%CI：18.83～23.56，P<0.000 01)。提示在基線相近的情況下西酞普蘭治療8 w對PSD患者BI評分有明顯升高效果。

圖5 PSD患者服用西酞普蘭前NIHSS的 Meta 分析

圖6 PSD患者服用西酞普蘭8 w后NIHSS的 Meta 分析

圖7 PSD患者服用西酞普蘭前BI的 Meta 分析

圖8 PSD患者服用西酞普蘭或安慰劑4 w后BI的 Meta 分析

圖9 PSD患者服用西酞普蘭8 w后BI的 Meta 分析

3 討 論

目前，抑郁癥的全球發(fā)病率正持續(xù)升高，其典型癥狀是持續(xù)2 w以上以情緒低落、興趣減退、思維遲鈍為主，常伴失眠、食欲下降、注意力不集中、記憶力差和對生活失去興趣甚至有自殺意念及行為等。PSD屬于繼發(fā)性抑郁癥，PSD會加重日常生活能力下降及殘疾程度，PSD還可能加重腦卒中患者認(rèn)知功能的損害，提高自殺觀念及長短期的致死率。其可能的機(jī)制與遺傳、腦內(nèi)生物學(xué)機(jī)制、社會心理學(xué)、年齡性別等綜合性因素有關(guān)。

持續(xù)性的情緒低落會引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，從而誘發(fā)中腦及腦干的相關(guān)神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)及受體的參與，包括去甲腎上腺素能和5-HT等遞質(zhì)的失衡等，這種長期的化學(xué)失衡可導(dǎo)致精神上的焦慮、憤怒、恐懼等癥狀。5-HT及其受體被認(rèn)為參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，有研究表明抑郁癥患者體內(nèi)5-HT水平非常低，使用重?cái)z取抑制劑可以封閉神經(jīng)末梢對5-HT的重?cái)z取和再利用，使突觸間隙中的5-HT水平升高，從而改善抑郁癥狀〔16〕。西酞普蘭是當(dāng)今一線的抗抑郁藥物之一，已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療。由于PSD患者除要用抗抑郁癥藥物外，尚要服用針對腦梗死二級預(yù)防及對癥治療藥物，因此對藥物之間的不良反應(yīng)臨床醫(yī)師尤為關(guān)注，西酞普蘭有高度選擇性，作用于突觸前模5-HT神經(jīng)末梢從而特異性抑制5-HT再攝取，而對其他中樞神經(jīng)遞質(zhì)親和力極低，并對細(xì)胞色素P450酶抑制低，因此理論上與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性很小，且中樞系統(tǒng)副作用小，非常適合PSD患者。已有一些研究認(rèn)為西酞普蘭可以應(yīng)用于預(yù)防PSD患者〔17～19〕，但由于針對PSD人群的大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)開展得較少，故仍無法形成指導(dǎo)臨床的有利證據(jù)〔20〕。

本文表明西酞普蘭對于PSD患者的抑郁癥狀有明顯改善作用，且提示治療效果可能呈劑量相關(guān)性。西酞普蘭除對于PSD患者有明顯的抗抑郁效果外，對神經(jīng)功能的恢復(fù)和生活能力的提高都有良好的促進(jìn)作用〔21〕。本研究存在的不足在于部分文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)不清楚，如隨機(jī)序列的產(chǎn)生及分配隱藏方法，存在中等風(fēng)險(xiǎn)偏倚，1篇文獻(xiàn)〔11〕存在數(shù)據(jù)缺失的情況，但做出了原因解釋，以上偏倚對納入文獻(xiàn)的分析可能產(chǎn)生一定影響。因此，其確切療效有待于更大規(guī)模的前瞻性、隨機(jī)、雙盲對照實(shí)驗(yàn)研究。