程國(guó)強(qiáng)　魯金韻　譚常贊　鄭育喜　鐘敏宏　潘金娥

【摘要】 目的：探究高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）聯(lián)合丁螺環(huán)酮對(duì)改善難治性精神分裂癥負(fù)性心理和認(rèn)知功能的效果。方法：選取2017年1月-2018年10月本院收治的難治性精神分裂癥患者97例。按照治療方法不同將其分為對(duì)照組（n=32）、觀察A組（n=33）、觀察B組（n=32）。對(duì)照組予以丁螺環(huán)酮治療，觀察A組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合10 Hz rTMS治療，觀察B組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合20 Hz rTMS治療。比較三組治療效果、負(fù)性心理（SAS、SDS評(píng)分）及認(rèn)知功能評(píng)分。結(jié)果：觀察B組總有效率為100%，均高于觀察A組和對(duì)照組的87.88%、37.50%（P<0.05）;治療后，觀察B組SAS、SDS評(píng)分均低于觀察A組、對(duì)照組（P<0.05）;治療后，觀察B組認(rèn)知功能評(píng)分均高于觀察A組、對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：20 Hz rTMS聯(lián)合丁螺環(huán)酮能有效改善難治性精神分裂癥患者癥負(fù)性心理情緒及認(rèn)知功能，且效果較好，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激; 丁螺環(huán)酮; 難治性精神分裂癥; 負(fù)性心理; 認(rèn)知功能

【Abstract】 Objective：To explore the effect of rTMS combined with Buspirone on improving negative emotion and cognitive function of refractory schizophrenia.Method：A total of 97 patients with refractory schizophrenia admitted to our hospital from January 2017 to October 2018 were selected.According to different treatment methods，they were divided into control group（n=32），observation A group（n=33），observation B group（n=32）.The control group was treated with Buspirone，observation A group was treated with 10 Hz rTMS on the basis of control group，observation B group was treated with 20 Hz rTMS on the basis of control group，the therapeutic effect，negative emotion（SAS，SDS）and cognitive function scores in three groups were compared.Result：The total effective rate of observation B group was 100%，which were higher than 87.88% and 37.50% of observation A group and control group（P<0.05）.After treatment，the SAS and SDS scores of observation B group were lower than those of observation A group and control group（P<0.05）.After treatment，the cognitive function score of observation B group were higher than those of observation A group and control group（P<0.05）.Conclusion：20 Hz rTMS combined with Buspirone can effectively improve the negative emotional and cognitive function of patients with refractory schizophrenia，and the effect is good，which is worth of promoting.

【Key words】 rTMS; Buspirone; Refractory schizophrenia; Negative emotion; Cognitive function

First-authors address：Zhaoqing Third Peoples Hospital，Zhaoqing 526060，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.035

現(xiàn)階段臨床對(duì)精神分裂癥病因尚不明確，該病主要癥狀表現(xiàn)為情感淡漠、妄想、幻覺及其認(rèn)知功能損害等，因難治性精神分裂癥患者反復(fù)住院，長(zhǎng)期服藥，存在明顯負(fù)性心理情緒，因此會(huì)增加治療的難度。由于該病復(fù)發(fā)率高、致殘率高，損傷患者勞動(dòng)能力及社會(huì)功能，為家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。所謂“難治性”又稱之為“治療抵抗”，是指予以患者常規(guī)療法治療效果不顯著，臨床對(duì)治療有效及難治性之間為一連續(xù)譜，難以劃分有限界限，現(xiàn)階段對(duì)其診斷無明確定義[3-4]。認(rèn)知損害作為精神分裂癥患者常見表現(xiàn)之一，國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，目前全球約有30%精神分裂癥患者存在精神藥物療效欠佳或無效現(xiàn)象[5]。相關(guān)研究表明，對(duì)上述患者予以常規(guī)藥物干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）達(dá)到快速改變磁場(chǎng)作用，可影響神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，作為一項(xiàng)非侵入性治療，患者耐受性良好，結(jié)合抗精神疾病藥物，可進(jìn)一步提高臨床療效[6]?，F(xiàn)階段部分研究報(bào)道對(duì)rTMS治療過程中頻率進(jìn)行研究[7]，部分學(xué)者認(rèn)為當(dāng)rTMS頻率高達(dá)10 Hz以上為最佳療效，另外部分學(xué)者認(rèn)為高于10 Hz會(huì)導(dǎo)致大腦皮層興奮性增強(qiáng)，會(huì)影響到藥物整體作用。本文就對(duì)臨床難治性精神分裂癥患者予以10 Hz以上rTMS聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療效果進(jìn)行以下探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年10月本院收治的難治性精神分裂癥患者97例，均為男性。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡16～59歲;曾反復(fù)多次住院治療的精神分裂癥患者;參與試驗(yàn)前1個(gè)月未服用相關(guān)抗精神病藥物;能配合完成后續(xù)治療[8]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在影響本次試驗(yàn)開展相關(guān)疾病;自身伴有精神發(fā)育遲滯、智能障礙;乙醇、藥物濫用或依賴者。按照治療方法不同將其分為對(duì)照組（n=32）、觀察A組（n=33）、觀察B組（n=32）。本次試驗(yàn)開展經(jīng)過家屬同意后自愿參與，且已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者均予以常規(guī)治療，予以患者利培酮（生產(chǎn)廠家：常州四藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065005，規(guī)格：30 mL︰30 mg）口服，3～6 mg/次，2次/d，或奮乃靜（生產(chǎn)廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32023122，規(guī)格：4 mg）口服，10～20 mg/次，2～3次/d。對(duì)照組予以丁螺環(huán)酮（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991024，規(guī)格：5 mg）口服干預(yù)，起始劑量控制在5 mg/次，3次/d，依據(jù)患者耐受程度逐漸增加藥物用量，劑量控制在10～15 mg/次，3次/d，患者共計(jì)治療1個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS干預(yù)，其中觀察組A組予以華星康泰公司生產(chǎn)磁刺激治療儀干預(yù)，線圈為9 cm滴狀形，rTMS治療參數(shù)：頻率設(shè)置為10 Hz，治療部位為雙背側(cè)前額葉，線圈兩側(cè)為國(guó)際腦電圖電極放置方法的F3、F4位置，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)定部位定位C3前0.5～1.0 cm，強(qiáng)度以50開始，后逐漸增加，直至患者對(duì)側(cè)上肢、手指位置抽動(dòng)位置。觀察B組rTMS設(shè)置參數(shù)頻率為20 Hz，其他治療方式同觀察A組一致，兩組治療20 min/d，每周5次，共計(jì)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)三組治療后療效進(jìn)行比較，以陽性和陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS）評(píng)估臨床癥狀，PANSS減分率為評(píng)定依據(jù)，分為以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：PANSS減分率≥50%;有效：PANSS減分率≥25%;無效：PANSS減分率<25%[9]，總有效=顯效+有效。（2）采用焦慮自評(píng)量表（SAS）、抑郁自評(píng)量表（SDS）對(duì)三組焦慮、抑郁情緒進(jìn)行評(píng)定，按照中國(guó)常模結(jié)果，SAS、SDS標(biāo)準(zhǔn)分的分界值分別為50、53分，分?jǐn)?shù)越高，患者焦慮、抑郁程度越嚴(yán)重[10]。（3）采用個(gè)人與社會(huì)功能量表（PSP）評(píng)定患者的社會(huì)認(rèn)知能力改善效果。PSP總分71～100分：認(rèn)知能力良好或存在輕度困難;31～70分：認(rèn)知能力存在一定程度障礙;0～30分：認(rèn)知能力差，需要加強(qiáng)支持或監(jiān)護(hù)[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 對(duì)照組年齡18～55歲，平均（34.6±3.4）歲;觀察A組年齡17～58歲，平均（36.7±3.8）歲;觀察B組年齡16～59歲，平均（39.6±4.1）歲。三組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組療效比較 觀察B組總有效率為100%，均高于觀察A組和對(duì)照組的87.88%、37.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.082，P=0.048），見表1。

2.3 三組治療前后SAS、SDS評(píng)分比較 治療前，三組SAS、SDS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察B組SAS、SDS評(píng)分均低于觀察A組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 三組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前，三組認(rèn)知功能評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察B組認(rèn)知功能評(píng)分均高于觀察A組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

現(xiàn)階段臨床對(duì)精神分裂癥發(fā)病病因尚不明確，該病多見于青壯年，早期表現(xiàn)出感知、思維、情感等多方面障礙及神經(jīng)活動(dòng)不協(xié)調(diào)，病程遷延。我國(guó)精神疾病住院患者中精神分裂癥人群占比為50%左右，人群中精神分裂癥患病率約為1%，至今仍是慢性、高致殘性精神障礙，現(xiàn)階段研究對(duì)上述疾病病理生理機(jī)制缺乏實(shí)質(zhì)性了解，無法予以有效措施加以預(yù)防。臨床相關(guān)研究表明，丁螺環(huán)酮能有效改善焦慮等負(fù)面情緒，常作為精神分裂癥治療輔助藥物[12]。主要是由于上述藥物屬于弱D2受體阻滯劑、5-HT受體激動(dòng)劑，對(duì)人腦中神經(jīng)突觸前膜中多巴胺受體產(chǎn)生作用，并與人腦中海馬體處5-HT受體結(jié)合，能保證藥物治療效果。部分研究證實(shí)，丁螺環(huán)酮聯(lián)合rTMS干預(yù)，rTMS能作用于特定大腦皮層區(qū)域，改善腦部血流狀況，進(jìn)而改善腦部組織代謝[13]，能調(diào)節(jié)大腦多種生化遞質(zhì)、酶的代謝及遞質(zhì)受體結(jié)合力等，如多巴胺、多巴胺受體等[14]。

現(xiàn)階段臨床部分研究表明，當(dāng)rTMS處于20 Hz模式，能有效改善精神分裂癥癥狀，主要是由于當(dāng)rTMS頻率越高，大腦處于高度興奮/抑制性遞質(zhì)水平，可直接調(diào)氨基丁酸類神經(jīng)元相關(guān)運(yùn)動(dòng)中樞興奮性[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察B組總有效率為100%，均高于觀察A組和對(duì)照組的87.88%、37.50%（P<0.05），提示對(duì)臨床難治性精神分裂癥患者予以20 Hz頻率時(shí)，患者治療效果最佳。隨著現(xiàn)階段臨床對(duì)精神分裂癥患者予以rTMS治療研究樣本數(shù)量逐漸擴(kuò)大，造成研究不一致主要因素與rTMS治療模式、時(shí)間、部位及強(qiáng)度相關(guān)。張程程等[16]研究表明，rTMS治療難治性精神分裂癥患者位于20 Hz治療模式，維持3周治療為最佳參數(shù)治療。因此本文將上述參數(shù)治療維持4周，得出結(jié)果證實(shí)，相比較單純口服丁螺環(huán)酮及10 Hz rTMS治療，臨床治療效果顯著，患者癥狀得到明顯改善。楊媛等[17]研究表明，對(duì)臨床40例患者予以rTMS治療2周后，患者整體焦慮癥狀得到明顯改善。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察B組SAS、SDS評(píng)分均低于觀察A組、對(duì)照組（P<0.05）。負(fù)性心理人群會(huì)以憤怒、憂慮、郁悶、恐懼為臨床特征表現(xiàn)，相比較正常人群，精神分裂癥人群在負(fù)性情緒刺激中搜索中性刺激反應(yīng)時(shí)更長(zhǎng)，證實(shí)精神分裂癥患者對(duì)負(fù)性情緒干擾刺激，可注意解除困難，存在負(fù)性注意偏向?，F(xiàn)階段臨床多數(shù)研究取得一定共識(shí)，認(rèn)為精神分裂癥人群存在負(fù)性認(rèn)知偏向，并且上述患者對(duì)負(fù)性事件過度注意及保持，并難以解除。劉晨亮等[18]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者治療前對(duì)負(fù)性具有顯著偏向，且負(fù)性注意偏向?yàn)橐钟舭Y患者認(rèn)知特質(zhì)之一。上述研究與本研究一致，表明精神分裂癥患者存在負(fù)性情緒干擾刺激，注意解除困難，存在負(fù)性注意偏向，通過抗抑郁藥物干預(yù)，能改善精神分裂癥患者負(fù)性注意偏向。分析原因與rTMS治療改善腦部功能區(qū)相關(guān)，能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)等因素相關(guān)。rTMS促進(jìn)刺激部位白質(zhì)修復(fù)生長(zhǎng)，提高腦白質(zhì)病變N-乙?；扉T冬氨酸水平，N-乙?；扉T冬氨酸為腦組織損傷、認(rèn)知功能損害重要標(biāo)志物。因此，通過rTMS治療能有效改善精神分裂癥患者負(fù)性認(rèn)知偏向，與上述機(jī)制相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)，通過rTMS治療能在改善患者不良情緒基礎(chǔ)上提高臨床治療效果。對(duì)臨床精神分裂癥患者來說，認(rèn)知功能損害同樣為引起精神殘疾重要因素，并受到臨床學(xué)者重視。精神分離癥患者言語、視覺記憶、注意力等認(rèn)知功能維度上存在廣泛損害，不僅僅只存在于發(fā)病前、發(fā)病時(shí)，同樣表現(xiàn)在癥狀緩解階段。有關(guān)rTMS早期研究表明，rTMS治療能重塑腦部神經(jīng)，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生特定作用。部分研究證實(shí)，予以rTMS治療能改善精神疾病患者認(rèn)知功能[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察B組認(rèn)知功能評(píng)分均高于觀察A組、對(duì)照組（P<0.05）。上述研究進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)臨床難治性精神分裂癥患者予以rTMS治療，可改善患者整體認(rèn)知狀況，提高臨床治療效果。

綜上所述，20 Hz rTMS模式聯(lián)合丁螺環(huán)酮能有效改善難治性精神分裂癥患者癥負(fù)性心理情緒及認(rèn)知功能，效果較好，但對(duì)后續(xù)每個(gè)序列刺激時(shí)間、間隔時(shí)間、總刺激強(qiáng)度仍需進(jìn)一步研究探索，且本研究時(shí)間較短、樣本量小，未做遠(yuǎn)期隨訪，對(duì)遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2019-01-21） （本文編輯：董悅）