汪鐵柱　歐陽(yáng)武　李浩　葉煜銘　林立

[摘要] 目的 探討肺毛霉菌病的臨床特征、診治方法。方法 2013年3月—2015年9月分析5例經(jīng)病理確診的肺毛霉菌病患者的高危因素、臨床特征、治療方案及預(yù)后情況。 結(jié)果 5例肺毛霉菌病患者，男性3例，女性2例。合并糖尿病2例，血液病1例，肺結(jié)核1例。胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為實(shí)變影、空洞影。治療結(jié)果為治愈4例，死亡1例。? 結(jié)論 肺毛霉菌好發(fā)于糖尿病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。接受兩性霉素B抗毛霉菌治療可改善患者愈后。

[關(guān)鍵詞] 肺毛霉菌病;兩性霉素;泊沙康唑

[中圖分類號(hào)] R519? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）05（c）-0030-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical features， diagnosis and treatment of pulmonary mucormycosis. Methods The risk factors， clinical features， treatment plan and prognosis of 5 patients from March 2013 to September 2015 with pulmonary mucormycosis confirmed by pathology were analyzed. Results 5 patients with pulmonary mucormycosis， 3 males and 2 females. There were 2 cases of diabetes， 1 case of blood disease and 1 case of tuberculosis. Chest imaging was mainly characterized by solid shadows and empty shadows. The treatment results were 4 cases of cure and 1 case of death. Conclusion Pulmonary mucormycosis occurs in patients with diabetes mellitus and hematological malignancies. Treatment with amphotericin B anti-mucomycin can improve the patient's recovery.

[Key words] Pulmonary mucormycosis; Amphotericin; Posaconazole

肺毛霉菌病臨床上發(fā)病率低，該病好發(fā)于機(jī)體免疫系統(tǒng)受損的患者。肺毛霉菌患者臨床癥狀、體征及影像學(xué)缺乏特異性，也無(wú)特異性的抗原或抗體檢查可支持肺毛霉菌病診斷，故臨床診斷極其困難，往往確診時(shí)病情已極其危重，故預(yù)后極差。近年來(lái)肺毛霉菌病的報(bào)道逐漸增多 ?；仡櫺苑治?013年3月—2015年9月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院收治的5例經(jīng)病理確診的肺毛霉菌病患者的臨床資料并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)討論，以提高對(duì)該病的診治水平。

1? 對(duì)象與方法

1.1? 研究對(duì)象

收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院確診的肺毛霉病5例，男3例，女2例，發(fā)病年齡48～55歲，平均年齡51歲。

1.2? 方法

對(duì)5例患者的基礎(chǔ)病情況、臨床特征、胸部CT表現(xiàn)、治療方法、療效及隨訪等進(jìn)行分析，并將臨床療效評(píng)定為治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效3種結(jié)局。治愈：臨床癥狀、體征基本消失，影像學(xué)提示肺部病灶基本吸收;好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，影像學(xué)提示肺部病灶明顯吸收（>50%）;無(wú)效：臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查均無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化。 隨訪終點(diǎn)為2018年3月1。

2? 結(jié)果

2.1? 高危因素

5例患者中4例有基礎(chǔ)疾病。其中2型糖尿病患者2例，血糖控制差;血液系統(tǒng)惡性腫瘤1例，為急性髓系白血病，化療2周期后確診肺毛霉菌病，化療過(guò)程中出現(xiàn)骨髓抑制;1例為肺結(jié)核患者，確診肺結(jié)核后未規(guī)律抗結(jié)核治療。1例未發(fā)現(xiàn)任何基礎(chǔ)疾病。

2.2? 臨床特征

5例患者中有4例出現(xiàn)不同程度的咳嗽、咳痰，咯血3例，呼吸困難2例，發(fā)熱2例，胸痛1例。3例咯血中有2例患者影像學(xué)提示厚壁空洞;1例影像學(xué)示多發(fā)空洞患者及1例雙肺多發(fā)實(shí)變患者均有呼吸困難。合并急性髓系白血病患者在予“IA”方案化療2周期，并予腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射“阿糖胞苷+地塞米松”3次后發(fā)病。5患者例中有2例完善血清1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)），均陰性;1例完善肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）陰性;2例2型糖尿病患者中糖化血紅蛋白13.3%～15.7%。

2.3? 影像學(xué)表現(xiàn)

5例患者診斷明確前均行胸部高分辨CT檢查。CT征象：3例為多肺葉發(fā)病，3例雙肺同時(shí)受累，2例病灶位于單側(cè)。多發(fā)厚壁型空洞影1例，伴新月征（圖1a、1b、1c），抗真菌治療后病灶明顯吸收。肺實(shí)變3例，1例局限于1個(gè)肺葉（圖2a、圖2b、圖2c），抗真菌治療后病灶吸收。1例為雙肺多發(fā)實(shí)變。單發(fā)厚壁型空洞影2例，其中1例伴雙肺多發(fā)斑片影，多發(fā)的小葉中心結(jié)節(jié)（圖3a、圖3b、圖3c、圖3d）; 所有患者未見胸腔積液、淋巴結(jié)腫大及鈣化。

2.4? 診斷及病理

5例患者中2例在發(fā)病初考慮為細(xì)菌性肺炎，2例考慮為肺曲霉菌病，1例考慮為肺惡性腫瘤，4例經(jīng)支氣管鏡支氣管黏膜活檢確診，支氣管鏡支氣管黏膜活檢顯微鏡下可見真菌菌落，菌絲粗大，呈90°夾角，傾向毛霉菌（圖3b），其中1例支氣管鏡支氣管黏膜活檢診斷毛霉菌，予兩性霉素B+泊沙康唑治療后療效評(píng)價(jià)好轉(zhuǎn)，予聯(lián)合手術(shù)治療后病理再次證實(shí);1例患者考慮為肺惡性腫瘤，術(shù)后標(biāo)本證實(shí)。

2.5? 治療及隨訪

單純手術(shù)治療患者1例，隨訪36月，未見復(fù)發(fā);2例單純應(yīng)用兩性霉素B治療，總劑量2.2～2.555 g，1例隨訪12月，1例隨訪33月，均未復(fù)發(fā)，其中1例應(yīng)用兩性霉素B治療后有輕微的血肌酐升高，治療結(jié)束后隨訪兩月恢復(fù)正常;1例應(yīng)用兩性霉素B 2.5 g+泊沙康唑42 g抗真菌治療+手術(shù)治療后出院，隨訪9月未見復(fù)發(fā);1例死于毛霉菌感染。

3? 討論

毛霉菌是條件致病菌，引起感染的致病菌主要為毛霉目中的根霉菌屬、毛霉菌屬、犁頭霉菌屬等，一項(xiàng)對(duì)美國(guó)出院患者回顧性的分析表明美國(guó)毛霉菌病死亡率約為22.1%[1]，該組5例患者，死亡1例，死亡率為20%，較文獻(xiàn)記載相近，但該組研究中樣本量較少，我國(guó)毛霉菌病的死亡率尚不明確;毛霉菌多發(fā)生于具有誘發(fā)因素和患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者[2-3]（如糖尿病、急性白血病、器官移植、肺結(jié)核等），該研究中合并基礎(chǔ)疾病4例（80%），其中糖尿病2例（40%），確診肺毛霉菌病之前血糖控制欠佳;急性髓細(xì)胞白血病1例（20%），“IA”方案化療2周期+鞘內(nèi)注射“阿糖胞苷+地塞米松”3次后發(fā)病，化療過(guò)程出現(xiàn)IV度骨髓抑制;肺結(jié)核患者1例（20%），未規(guī)律抗結(jié)核治療;這表明有基礎(chǔ)疾病、機(jī)體抵抗力下降是肺毛霉菌病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。

肺毛霉菌病的主要癥狀為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛、氣促等，無(wú)診斷特異性。肺毛霉菌病是一種機(jī)會(huì)性血管侵襲性真菌感染[4]，引起血栓形成及壞死性改變，當(dāng)累及肺實(shí)質(zhì)時(shí)可形成空洞并產(chǎn)生咯血癥狀，累及大血管時(shí)可引發(fā)致死性的大咯血，該組患者中4例出現(xiàn)咳嗽，3例發(fā)生咯血（3/5），該組患者咯血發(fā)生率較賈練等[5]的報(bào)道一致。

肺毛霉菌病胸部CT可表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)實(shí)變、多發(fā)厚壁空洞、結(jié)節(jié)團(tuán)塊影、胸腔積液及新月征、反暈征等[6-7];本組患者胸部CT表現(xiàn)為肺實(shí)變3例，多發(fā)厚壁型空洞影伴新月征1例，單發(fā)厚壁型空洞影2例，發(fā)病初期考慮為肺炎、肺曲霉菌病、肺惡性腫瘤可能，未考慮到肺毛霉菌。提示免疫功能低下患者，胸部CT提示空洞影、實(shí)變影在考慮肺曲霉菌、肺結(jié)核、肺炎的同時(shí)，需要考慮肺毛霉菌病的可能性，特別是在血糖控制不佳的糖尿病患者及血液系統(tǒng)腫瘤化療患者。

肺毛霉菌病診斷困難，缺乏特異性的抗體、抗原能明確診斷，該研究中有2例查血清1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）均陰性，1例查肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）陰性;取自無(wú)菌部位的標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查是肺毛霉菌病確診的金標(biāo)準(zhǔn)，顯微鏡下毛霉菌菌絲分支呈直角分叉。支氣管鏡是目前肺毛霉菌病診斷的主要方法[8]，本組有4例行支氣管檢查確診，其中1例經(jīng)氣管鏡病理確診，外科手術(shù)后病理再次證實(shí)。氣管鏡檢查后未并發(fā)氣胸、咯血等并發(fā)癥，表明氣管鏡安全性、可靠性高，是肺毛霉菌病診斷的主要方法之一。

肺毛霉菌治療主要有藥物治療和手術(shù)治療兩種方法;針對(duì)肺毛霉菌有確切療效的藥物為兩性霉素B， 但其副作用較多，可發(fā)生過(guò)敏、藥物熱、肝腎功能損害、低鉀、靜脈炎等，該研究中有1例患者應(yīng)用兩性霉素B（總劑量2.2 g）后有輕微的腎功能受損，停藥后隨訪兩月恢復(fù)正常;臨床上也可選用毒副作用較小的兩性霉素B脂質(zhì)體;泊沙康唑體外實(shí)驗(yàn)具有明確的抗毛霉菌活性，吳挺等[6]研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B或泊沙康唑單藥組與兩藥聯(lián)合治療組患者的預(yù)后相仿，提示聯(lián)合治療方案價(jià)值有限，該研究中1例應(yīng)用兩性霉B（2.5 g）+泊沙康唑（42 g）抗毛霉菌治療，療效評(píng)估好轉(zhuǎn)，但仍有部分病灶難于吸收，最終聯(lián)合手術(shù)治療后痊愈出院，隨訪9月未見復(fù)發(fā);該研究也表明兩性霉素B+泊沙康唑兩藥聯(lián)合抗毛霉菌治療療效有待進(jìn)一步觀察;Yamamichi T等[9]研究也提示抗真菌治療效果欠佳，是外科手術(shù)適應(yīng)癥;吳挺等[6]研究表明聯(lián)合手術(shù)治療可提高肺毛霉菌病患者的生存率，Ramirez JL等[10]也曾報(bào)道了1名36歲女性在妊娠晚期出現(xiàn)右中下肺毛霉菌病患者及時(shí)啟動(dòng)兩性霉素B聯(lián)合右中下葉肺葉切除術(shù)導(dǎo)致母體、胎兒存活。該研究中1例患者經(jīng)兩性霉素B+泊沙康唑聯(lián)合右中葉楔形切除后最終痊愈，表明肺毛霉菌病患者必要時(shí)可聯(lián)合手術(shù)治療。

綜上所述，肺毛霉菌病多發(fā)生于機(jī)體免疫疫功能受損（糖尿病、血液系統(tǒng)腫瘤等）患者，往往起病急、進(jìn)展快、病情危重，病死率高。臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，也無(wú)特異性的抗原或抗體檢查可支持診斷，組織病理檢查是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，早診斷、早期應(yīng)用兩性霉素B抗真菌治療對(duì)改善預(yù)后具有重要意義;兩藥聯(lián)合治療療效尚待觀察;手術(shù)聯(lián)合抗真菌治療是可選方案之一。

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（收稿日期：2019-04-25）