張令春 王姣峰 祁獻(xiàn)芳 秦玉花

兩性霉素B治療侵襲性曲霉菌致肝損傷及影響因素分析

張令春 王姣峰 祁獻(xiàn)芳 秦玉花

兩性霉素B；侵襲性曲霉菌；肝損傷；影響因素

兩性霉素B(amphotericin B)是結(jié)節(jié)性鏈絲菌產(chǎn)生的一種大環(huán)多烯類廣譜抗真菌藥物［1］,是治療大多數(shù)深部真菌感染的首選藥物,但其不良反應(yīng)也最為顯著,如電解質(zhì)紊亂、血細(xì)胞破壞以及腎臟、心臟和肝臟的毒性等。其中腎毒性最為常見(jiàn),而肝毒性易被忽視。本文就本院近年來(lái)27例應(yīng)用兩性霉素B治療侵襲性曲霉菌時(shí)發(fā)生的肝臟毒性反應(yīng)作以下總結(jié),并就減少兩性霉素B肝損傷的措施加以分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院 2012～2013年呼吸科和呼吸重癥監(jiān)護(hù)室收治的具有典型臨床癥狀及真菌培養(yǎng)陽(yáng)性的27例患者,男15例,女12例,年齡45～79歲,平均年齡67歲。

1.2治療方法 所有患者均采用兩性霉素B粉針劑 (上海新亞藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020821)治療,兩性霉素B的具體用法：開(kāi)始使用兩性霉素B 5 mg,加入10%葡萄糖液500 ml緩慢靜脈滴注,若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),第5天起劑量可增加 5 mg/d,直至劑量達(dá)20～30 mg/d,治療過(guò)程中每3天監(jiān)測(cè)1次肝功能。以后維持該劑量靜脈滴注。兩性霉素B累積總量一般＞2 g,少數(shù)患者總量＞3 g。對(duì)伴有細(xì)菌感染者,在抗真菌治療的同時(shí)根據(jù)藥敏選擇高敏抗生素輔助治療,對(duì)伴有高血壓者同時(shí)服用降壓藥。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1肝損傷的發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸 27例患者在治療前檢查肝功能各項(xiàng)指標(biāo),其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素及凝血酶原活動(dòng)度等指標(biāo)均正常,在應(yīng)用兩性霉素B治療過(guò)程中有15例出現(xiàn)肝功能異常。ALT增高15例,ALT平均為201 U/L；AST增高12例,平均為79.3 U/L； 黃疸7例,總膽紅素平均為42.6 mmol/L。發(fā)生肝損傷的患者給予停用兩性霉素B注射液,并給予保肝藥物復(fù)方甘草酸苷,應(yīng)用數(shù)天后,11例患者肝功能基本恢復(fù)。

2.2肝損傷與兩性霉素B劑量的關(guān)系 初次發(fā)生肝損害時(shí)兩性霉素B的累積劑量平均為(672.0±1.2)mg,出現(xiàn)最顯著肝損害時(shí)兩性霉素B的累積劑量平均為(1277.0±1.3)mg,初次發(fā)生肝損害時(shí)兩性霉素B的累積劑量與出現(xiàn)最顯著肝損害時(shí)兩性霉素B的累積劑量比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03＜0.05)。

3 討論

目前常用的抗真菌藥物殺滅真菌的同時(shí)也對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用,國(guó)內(nèi)外均有抗真菌藥物導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道［2］。在國(guó)產(chǎn)注射用兩性霉素B的說(shuō)明書(shū)中寫(xiě)到其肝毒性較少見(jiàn),可致肝細(xì)胞壞死,急性肝功能衰竭亦有發(fā)生。國(guó)外報(bào)道兩性霉素B所致肝損害較為少見(jiàn),而國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道其發(fā)生較為明顯,是兩性霉素B最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一［3］,并且兩性霉素B的肝毒性與其累積劑量密切相關(guān)［4］。兩性霉素B可引起肝毒性,不容忽視,其肝毒性與其累積劑量密切相關(guān),具體關(guān)系需做進(jìn)一步的研究。臨床藥師在監(jiān)測(cè)兩性霉素B用藥的過(guò)程中,應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)的變化,計(jì)算兩性霉素B的累計(jì)劑量,減少其肝毒性的發(fā)生。

另?yè)?jù)文獻(xiàn)［5］報(bào)道兩性霉素B所致肝損傷大都為可逆的。本試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生肝損傷時(shí),采取一定措施大部分肝功能均能基本恢復(fù)。這提示兩性霉素B造成的肝損傷,通過(guò)及時(shí)、正確的方法糾正是可以恢復(fù)的,臨床藥師在監(jiān)測(cè)兩性霉素B不良反應(yīng)的過(guò)程中,應(yīng)嚴(yán)密注意肝功能的改變,靜脈滴注時(shí)減慢輸液速度；并有報(bào)道稱預(yù)防性使用保肝藥物,有可能減輕抗真菌藥肝毒性的程度；當(dāng)發(fā)現(xiàn)有肝損傷的時(shí)候,應(yīng)立即停藥并給予細(xì)胞色素C、輔酶A等對(duì)癥支持、加用保肝藥物進(jìn)行治療［5］。本試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)兩性霉素B所致肝損傷的發(fā)生與藥物的累積劑量有密切的關(guān)系,在用藥過(guò)程中必須謹(jǐn)慎加量,必要時(shí)進(jìn)行血液藥物濃度檢測(cè)。

由于兩性霉素B的不良反應(yīng)嚴(yán)重,近年來(lái),兩性霉素B的其他劑型相繼出現(xiàn)。兩性霉素B脂質(zhì)體的有效成分為兩性霉素B,脂質(zhì)體包裹后增加了對(duì)真菌膜內(nèi)上麥角固醇的親和力,降低了對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜膽固醇的親和力,從而提高了抗真菌活力,對(duì)宿主器官的損傷則大為降低,副作用小。有報(bào)道［6,7］稱兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、兩性霉素B膠體分散體3種劑型,這3種制劑均可降低傳統(tǒng)兩性霉素B的毒性,且療效更好。作者考慮這可能與患者對(duì)兩性霉素B 脂質(zhì)體的耐受性較好,可較快達(dá)到維持劑量并且更容易與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相結(jié)合有關(guān)。兩性霉素B脂質(zhì)體價(jià)格較貴,經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下可考慮使用兩性霉素B脂質(zhì)體減少肝毒性的發(fā)生。

在中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)里均檢索不到兩性霉素B致谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的文獻(xiàn)。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶催化以下反應(yīng)：谷胱甘肽+氨基酸→谷氨酰氨基酸+半胱氨酰甘氨酸。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在肝臟的活性強(qiáng)度居第三位(腎＞胰＞肝),在肝臟廣泛分布于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管一側(cè)和整個(gè)膽管系統(tǒng)［8］。在膽汁淤滯、特異性谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶生成(肝癌)、酒精性肝損害等情況時(shí)升高。兩性霉素B與谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶之間的關(guān)系需要提供更多病例的佐證。

總之,針對(duì)兩性霉素 B 的肝毒性,臨床藥師在監(jiān)護(hù)患者用藥的過(guò)程中,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能的改變,從小劑量開(kāi)始緩慢靜脈滴注,對(duì)于有基礎(chǔ)病、免疫力差的患者預(yù)防給予保肝藥物；一旦出現(xiàn)肝損傷,應(yīng)立即停藥并給予保肝藥物、并給與細(xì)胞色素C、輔酶A等對(duì)癥支持治療。另外還可通過(guò)改變藥物劑型降低肝毒性,經(jīng)濟(jì)條件允許的患者可應(yīng)用新型高效低毒的抗真菌藥兩性霉素B膠態(tài)分散體或兩性霉素B脂質(zhì)體,減輕兩性霉素B肝毒性的程度。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.17.146

2016-04-27］

450003 河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科

秦玉花