周兆珍 邢春禮 李修敏

（青島市膠州中心醫(yī)院，山東 青島 266300）

超長療程鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療SLE并隱球菌腦膜炎1例

周兆珍 邢春禮 李修敏

（青島市膠州中心醫(yī)院，山東 青島 266300）

對1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)隱球菌腦膜炎女性患者，為達(dá)到治療終點，在與家屬做好溝通的前提下，嚴(yán)密觀察鞘內(nèi)注射兩性霉素B的不良反應(yīng)，使用長達(dá)25個月、總劑量336 mg的超長療程及超大累計劑量的兩性霉素B鞘內(nèi)注射，仍未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的治療終點，因出現(xiàn)行走不便，停用兩性霉素B鞘內(nèi)注射，停藥前最后連續(xù)3次腦脊液檢查均未查到完整的新型隱球菌，其中2次只查到隱球菌孢子，跟蹤觀察腦脊液鏡檢，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，患者隱球菌腦膜炎最終痊愈。

超長療程；鞘內(nèi)注射；兩性霉素B；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；隱球菌腦膜炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的長期應(yīng)用易誘發(fā)各種感染，其中包括隱球菌腦膜炎。隱球菌腦膜炎病死率20%～30%[1]。兩性霉素B仍是目前治療新型隱球菌腦膜炎的最有效藥物[2]，但靜滴兩性霉素B的不良反應(yīng)及與SLE的多系統(tǒng)損害構(gòu)成的治療矛盾，難以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)治療終點：“臨床癥狀消失，腦脊液涂片查隱球菌連續(xù)3次陰性（每次間隔7 d）”[3]。鞘內(nèi)注射兩性霉素B可引起癱瘓、大小便失禁等不良反應(yīng)，多家文獻(xiàn)報道了用藥的最高限量。對本例患者，為達(dá)到治療終點，在與家屬做好溝通的前提下，嚴(yán)密觀察鞘內(nèi)注射兩性霉素B的不良反應(yīng)，使用長達(dá)25個月、總劑量336 mg的超長療程及超大累計劑量的兩性霉素B鞘內(nèi)注射，仍未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的治療終點，因出現(xiàn)行走不便，停用兩性霉素B鞘內(nèi)注射，停用前最后連續(xù)3次腦脊液檢查均未查到完整的新型隱球菌，其中2次只查到隱球菌孢子，跟蹤觀察腦脊液鏡檢，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，患者隱球菌腦膜炎最終痊愈，報道如下。

1　臨床資料

患者女性，1970年出生。于2002年11月因全身乏力、關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)、面部紅斑、反復(fù)出現(xiàn)雙下肢水腫在外院確診為SLE、狼瘡腎，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療。環(huán)磷酰胺累計劑量為8 g，水腫消退、尿蛋白轉(zhuǎn)陰。2007年11月22日因乏力、雙下肢水腫就診，入住本院。做相關(guān)檢查考慮SLE腎復(fù)發(fā)，應(yīng)用甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺等藥物治療，于2007年12月9日出院，門診繼續(xù)應(yīng)用藥物治療。此療程環(huán)磷酰胺應(yīng)用至5.6 g，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，因同時出現(xiàn)堿性磷酸酶175 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶568 U/L，考慮SLE合并以膽管炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性肝病，停用環(huán)磷酰胺，換用霉酚酸酯鞏固療效。因發(fā)熱10 d于2008年6月30日入院，入院后經(jīng)相關(guān)檢查，除外感染及SLE活動所致發(fā)熱，考慮霉酚酸酯所致藥物熱，停用霉酚酸酯，體溫下降至正常，于2008年7月26日出院。患者因頭痛、嘔吐、發(fā)熱伴抽搐、昏迷15 d，在外院確診為SLE伴隱球菌腦膜炎，于2008年8月13日入住本院，查體：體溫38.6 ℃，脈搏、呼吸、血壓正常，淺昏迷，頸部抵抗感，心肺聽診無異常，腹水征陽性，雙下肢水腫，布氏征陽性，克氏征陽性。輔助檢查：血白細(xì)胞6.98×109/L，中性粒細(xì)胞73.3%，淋巴細(xì)胞10.9%，單核細(xì)胞14.3%，嗜酸性粒細(xì)胞0.6%，嗜堿性粒細(xì)胞0.9%，血紅蛋白103 g/L，血小板107×109/L，尿蛋白1+，尿潛血陰性，24 h尿蛋白定量0.308 g，血白蛋白28 g/L，血肌酐51 μmol/L，堿性磷酸酶208 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶627 U/L，其余生化項目如血糖、尿素氮、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、鉀、鈉、氯、鈣、磷、鎂、β2微球蛋白正常。腦脊液檢查：腦脊液壓力260 mm H2O，渾濁，半透明，白細(xì)胞222×106/L，中性粒細(xì)胞67%，淋巴細(xì)胞33%，糖1.2 mmol/L，氯化物98 mmol/L，蛋白1400 mg/L，墨汁染色查到大量新型隱球菌，抗酸染色陰性。入院后應(yīng)用甲潑尼松龍每日32 mg治療，逐漸減量，至2009年3月20日減至8 mg/d維持全程，未再應(yīng)用其他免疫抑制劑，應(yīng)用相關(guān)對癥治療藥物，如保肝藥等。應(yīng)用氟康唑0.2 g靜滴，每日1次，因療效不確定應(yīng)用10 d停用。5氟胞嘧啶本院無藥，多方購進(jìn)未果。2008年8月15日開始應(yīng)用兩性霉素B加入5%葡萄糖溶液避光緩慢靜滴，不少于6 h，從1 mg/d開始，逐漸加量，分別為2、5、10、15、20、25、30、35 mg，歷時5個月，其中兩性霉素B 35 mg靜滴持續(xù)60 d，同時補(bǔ)鉀，因堿性磷酸酶643 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1403 U/L，血肌酐105 μmol/L，停止靜脈應(yīng)用兩性霉素B，累計劑量5.6 g。期間于2008年9月17日腦脊液墨汁染色：查到新型隱球菌，腦脊液無色透明，潘氏試驗陽性，鏡檢：白細(xì)胞17×106/L，紅細(xì)胞1650×106/L。應(yīng)用兩性霉素B靜脈滴注3個月患者仍出現(xiàn)耳鳴、智能下降，因肝損、腎損，兩性霉素B靜脈用量不宜進(jìn)一步加大。2008年11月21日始應(yīng)用兩性霉素B鞘內(nèi)注射，聯(lián)合兩性霉素B 35 mg/d靜滴，兩種途徑聯(lián)合應(yīng)用42 d，因兩性霉素B引起腎損進(jìn)一步加重及系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身肝病，停用靜脈滴注兩性霉素B，單用兩性霉素B鞘內(nèi)注射。始取兩性霉素B 0.1 mg、氟美松2 mg、5%葡萄糖5 mL與腦脊液混合，緩慢及反復(fù)回抽做鞘內(nèi)注射，兩性霉素B逐漸加量，每周注射2次，至2009年1月9日加至1 mg。此后兩性霉素B 1 mg鞘內(nèi)注射，每周2～3次，至2010年12月10日，患者始出現(xiàn)行走不便，考慮與長期兩性霉素B鞘內(nèi)注射有關(guān)，另外考慮療程及累計劑量已超常規(guī)，于2010年12月23日最后一次做兩性霉素B鞘內(nèi)注射。鞘內(nèi)注射兩性霉素B總劑量336 mg，總療程25個月。在此期間，因達(dá)不到治療終點，而患者肝酶較前恢復(fù)，腎功正常，尿常規(guī)正常，腦脊液仍查到新型隱球菌，故于2010年5月24日始再次靜脈滴注兩性霉素B，從1 mg開始，逐漸加量，至7月12日加至每日60 mg靜脈滴注，持續(xù)應(yīng)用14 d，又因血肌酐升至119 μmol/L，2010年7月26日停用兩性霉素B靜滴。出院后口服甲潑尼龍，隔日8 mg至今。2011年3月7日復(fù)診，行走不便較前明顯好轉(zhuǎn)，一般情況較前好轉(zhuǎn)。復(fù)查腦脊液，墨汁染色鏡檢未查到隱球菌及孢子，腦脊液生化檢查正常。血常規(guī)、尿常規(guī)正常。堿性磷酸酶201 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶519 U/L。2012年至今每年復(fù)診5～6次，無不適感，行走恢復(fù)正常，血常規(guī)、尿常規(guī)及全套生化均正常。

墨汁染色腦脊液鏡檢新型隱球菌變化情況：2008年11月14日、12月5日、12月12日、12月19日、2009年1月1日、1月9日、1月16日、2月13日、3月3日及31日共10次查到新型隱球菌。2009年4月3日、6月26日、8月17日共3次查到少量新型隱球菌。2009年10月9日、10月26日、11月9日、11月23日、12月1日、12月21日及2010年1月4日共7次腦脊液離心后查到少量新型隱球菌。2010年2日3日、2月22日、3月26日、4月14日、5月26日、6月7日、6月30日共8次腦脊液離心后查到少量新型隱球菌，菌體變形。2010年7月12日、7月21日、10月17日、11月15日未查到完整新型隱球菌，全片只見2個隱球菌孢子。2010年7月19日、12月10日未查到新型隱球菌。2010年7月26日、9月15日2 mL腦脊液離心沉淀物全片只見4個隱球菌孢子，2010年8月25日、11月26日、12月23日3 mL腦脊液離心沉淀物未查到新型隱球菌，全片只查到1個隱球菌孢子。

2　討 論

該例SLE、狼瘡腎患者，先后出現(xiàn)全身乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)、面部紅斑、白細(xì)胞減少、血小板下降、自身免疫性肝病、狼瘡腎等多系統(tǒng)表現(xiàn)及損害，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯及保肝藥等治療，SLE癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，應(yīng)用霉酚酸酯治療SLE腎過程中出現(xiàn)藥物熱，停用霉酚酸酯，在SLE腎接近緩解及出現(xiàn)以堿性磷酸酶與谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高為主的肝臟損害時，患者并發(fā)隱球菌腦膜炎，將糖皮質(zhì)激素減為最低維持量，未再應(yīng)用免疫抑制劑，患者腎臟病變與肝臟病變有自限傾向，符合SLE的臨床特點?；颊卟l(fā)新型隱球菌腦膜炎，發(fā)病急，病情重，應(yīng)用兩性霉素B靜脈滴注，尚未達(dá)到理想治療劑量即出現(xiàn)腎臟損害，停止靜脈用兩性霉素B，改為長療程單用兩性霉素B鞘內(nèi)注射，仍不達(dá)治療終點，在肝腎生化檢查較前恢復(fù)前提下，再聯(lián)用兩性霉素B靜脈滴注，再次出現(xiàn)腎損傷，最終停用兩性霉素B靜脈滴注。新型隱球菌腦膜炎病死率20%～30%，治愈標(biāo)準(zhǔn)為：臨床癥狀消失，腦脊液連續(xù)3次墨汁涂片和培養(yǎng)陰性[1]。如治療達(dá)不到終點病情易復(fù)發(fā)，有報道大劑量兩性霉素B脂質(zhì)體治愈新型隱球菌腦膜炎1例，當(dāng)2次腦脊液檢查未發(fā)現(xiàn)隱球菌的情況下，停用兩性霉素B治療，病情復(fù)發(fā)[4]。本例患者治療過程中反復(fù)進(jìn)行腦脊液檢查達(dá)不到治療終點，在與患者反復(fù)溝通的前提下，兩性霉素B鞘內(nèi)注射總療程持續(xù)25個月，累計鞘內(nèi)注射兩性霉素B 336 mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出文獻(xiàn)報道兩性霉素B鞘內(nèi)注射療程及劑量[3]，考慮到腦脊液9次檢查只查到隱球菌孢子，未查到完整的隱球菌，患者出現(xiàn)行走不便，故停用鞘內(nèi)注射兩性霉素B，隨后跟蹤觀察，隱球菌腦膜炎最終治愈。

該例提示：①從腦脊液檢查隱球菌變化情況看，兩性霉素B鞘內(nèi)注射是治療隱球菌腦膜炎的有效方法。②長期兩性霉素B鞘內(nèi)注射可引起脊髓及神經(jīng)損傷。該不良反應(yīng)與鞘內(nèi)局部的藥物濃度直接相關(guān)。在注射過程中必須緩慢，反復(fù)稀釋，每次注入前必須輕輕回抽，只有回抽順暢，確保腰穿針尖位于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)時方可注入藥物[2]。該患者能耐受長療程的兩性霉素B鞘內(nèi)注射與文中提到的仔細(xì)操作有關(guān)。③密切觀察兩性霉素B鞘內(nèi)注射的不良反應(yīng)，與患者溝通，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀，及時停用，不良反應(yīng)可能逆轉(zhuǎn)。④該患者接受了超大累計劑量及超長療程的兩性霉素B鞘內(nèi)注射，取得好的預(yù)后。盡管是個例，但可提示兩性霉素B鞘內(nèi)注射的最高限量及允許的最長療程值得進(jìn)一步探討。⑤該患者腦脊液鏡檢隱球菌變化過程提示，延長兩性霉素B鞘內(nèi)注射療程可提高治愈的可能性。⑥腦脊液離心墨汁染色多次查不到完整的隱球菌，只查到隱球菌孢子，可認(rèn)為接近治療終點。本例患者停用兩性霉素B鞘內(nèi)注射前連續(xù)3次腦脊液檢查均未查到完整的新型隱球菌，其中2次只查到隱球菌孢子，停用兩性霉素B鞘內(nèi)注射后，復(fù)查腦脊液正常，說明隱球菌腦膜炎在接近治療終點時，如果多次只查到隱球菌孢子，繼續(xù)用藥受限，可考慮停藥，停藥后病情未必復(fù)發(fā)。

[1]潘煒華,廖萬清,姚志榮,等.兩性霉素B脂質(zhì)體治療隱球菌性腦膜炎療效觀察[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,1998,19(6):577-578.

[2]成鋼衛(wèi),李水彬,羅麗敏,等.兩性霉素B脂質(zhì)體鞘內(nèi)注射治療新型隱球菌性腦膜炎療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2008,8 (5):382-383.

[3]王華燕,陸曦,李智文.隱球菌性腦膜炎17例治療分析[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,1998,6(5):311-312.

[4]張紅璇,盧芬.大劑量兩性霉素B脂質(zhì)體治愈新型隱球菌性腦膜炎1例[J].臨床合理用藥,2009,2(23):110-112.

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1671-8194（2016）31-0207-02