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        兩性霉素B發(fā)酵染菌的原因分析及降低染菌率的措施

        2018-05-14 08:04:24馬亦蓉
        機(jī)電信息 2018年14期
        關(guān)鍵詞:控制措施分析

        馬亦蓉

        (上海上藥新亞藥業(yè)有限公司,上海201203)

        0 引言

        雖然兩性霉素B是由含37個(gè)碳原子組成的大環(huán)內(nèi)酯乳糖七烯類的抗生素,是治療全身性深度真菌感染的唯一有效藥物,但其副作用大、毒性大,而兩性霉素B脂質(zhì)體能有效彌補(bǔ)這一缺陷。

        作為兩性霉素B脂質(zhì)體的原料來源——兩性霉素B,采用生物合成法(微生物發(fā)酵法)生產(chǎn),利用兩性霉素B的產(chǎn)生菌,在一定的條件(包括培養(yǎng)基、溫度、pH、通氣、攪拌等)下使其生長繁殖,并在代謝過程中產(chǎn)生兩性霉素B,再用溶媒結(jié)晶法將兩性霉素B從發(fā)酵液中提取出來,加以精制,最后獲得兩性霉素B成品。

        兩性霉素B的生產(chǎn)工藝(菌種→孢子制備→種子制備→發(fā)酵)屬于發(fā)酵生產(chǎn)工藝。然而,發(fā)酵生產(chǎn)工藝要求,除大量繁殖兩性霉素B的產(chǎn)生菌外,不允許其他雜菌(即染菌)的生長。染菌不僅消耗培養(yǎng)基中的營養(yǎng)成分,還會(huì)分泌某些對(duì)產(chǎn)生菌有毒性或者能使兩性霉素B失去活性的物質(zhì)。同時(shí),降低兩性霉素B的發(fā)酵單位,嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致“倒罐”,即發(fā)酵過程中出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的染菌現(xiàn)象,意味著發(fā)酵失敗。因此,防止染菌,降低染菌率是發(fā)酵生產(chǎn)中一項(xiàng)長期、重要的工作。

        本文從多方面入手,分析可能造成兩性霉素B發(fā)酵染菌的原因,并通過制定相應(yīng)的措施,降低染菌率。

        1 發(fā)酵生產(chǎn)簡介

        1.1 工藝流程

        兩性霉素B的發(fā)酵工藝流程如圖1所示。

        1.2 設(shè)備流程

        兩性霉素B的發(fā)酵設(shè)備流程如圖2所示。

        1.3 關(guān)鍵工藝簡述

        將節(jié)狀鏈霉菌(Str.nodosus)培育至生產(chǎn)菌株,需經(jīng)種子階段、發(fā)酵階段的通氣培養(yǎng),培養(yǎng)基由葡萄糖等原料作為碳源、酵母粉等原料作為氮源,并添加微量元素,整個(gè)培養(yǎng)繁殖過程應(yīng)保持嚴(yán)格的純種狀態(tài)。

        在整個(gè)發(fā)酵過程中,需全程進(jìn)行雜菌試驗(yàn),以此來判斷發(fā)酵過程是否染菌。通過觀察菌種外觀、鏡檢等手段來判斷從一級(jí)發(fā)酵進(jìn)入二級(jí)發(fā)酵(移種)的時(shí)機(jī)。兩性霉素B經(jīng)過發(fā)酵周期后,發(fā)酵液經(jīng)酸化過濾,收集濾餅(兩性霉素B菌絲體)。

        圖1 兩性霉素B的發(fā)酵工藝流程

        圖2 兩性霉素B的發(fā)酵設(shè)備流程

        2 染菌事件的調(diào)查

        在兩性霉素B發(fā)酵生產(chǎn)中發(fā)生了染菌事件,通過調(diào)查發(fā)現(xiàn),其均為二級(jí)發(fā)酵間歇染菌,調(diào)查結(jié)果如表1所示,染菌情況嚴(yán)重,造成發(fā)酵效價(jià)低,過濾困難,只能作“倒罐”處理。

        從表1可以看出:12批兩性霉素B發(fā)酵的染菌率為50%,染菌情況嚴(yán)峻。

        3 染菌原因分析及要因確認(rèn)

        兩性霉素B發(fā)酵生產(chǎn)中的染菌原因分析及要因確認(rèn)如表2所示。

        在兩性霉素B發(fā)酵生產(chǎn)的染菌事故調(diào)查中,經(jīng)過染菌原因分析及要因確認(rèn)后,匯總并制成染菌原因魚刺分析圖,如圖3所示。

        4 采取的控制措施

        根據(jù)兩性霉素B的染菌原因魚刺分析圖,針對(duì)引發(fā)染菌的主要原因,制定相應(yīng)的控制措施,如表3所示。

        4.1 空氣系統(tǒng)中水分過多

        總空氣過濾器的失效多數(shù)是由空氣系統(tǒng)中水分過多造成,若不能有效除濕,過濾介質(zhì)極易失效,引起污染。針對(duì)這一情況,應(yīng)落實(shí)專人負(fù)責(zé)空氣系統(tǒng)的管理,定期檢查,定時(shí)消毒,及時(shí)放出冷凝水,并對(duì)空氣在進(jìn)入總過濾器之前加熱升溫,使得相對(duì)

        表1 兩性霉素B發(fā)酵生產(chǎn)中染菌情況的調(diào)查

        表2 兩性霉素B發(fā)酵生產(chǎn)中的染菌原因分析及要因確認(rèn)

        4.2 罐體滲漏

        圖3 兩性霉素B的染菌原因魚刺分析圖

        表3 控制措施

        對(duì)發(fā)酵罐進(jìn)行大范圍檢修,在罐體內(nèi)電焊捉漏,檢查夾套是否腐蝕穿孔,檢查管道和連接部件安裝是否合理;對(duì)罐壁、電焊縫滲漏處作相應(yīng)處理,嚴(yán)密堵漏。

        4.3 罐內(nèi)設(shè)計(jì)不合理

        (1)針對(duì)空氣分布口偏高,影響發(fā)酵液吸收溶氧的情況,應(yīng)降低空氣分布板位置,使分布口高度適宜,使發(fā)酵液有效吸收溶氧。

        (2)針對(duì)罐內(nèi)出料管道口距罐底距離過大,影響發(fā)酵罐清洗,從而造成發(fā)酵罐染菌的情況,應(yīng)把原來高度在100mm左右出料的管道口改為基本接近罐底。

        (3)針對(duì)排汽管道細(xì),排汽不流暢,出現(xiàn)死角的情況,應(yīng)清理旋風(fēng)器,增加排汽出口,減少排汽死角。

        4.4 蒸汽供應(yīng)壓力低或不穩(wěn)定

        蒸汽供應(yīng)的壓力穩(wěn)定是保證發(fā)酵系統(tǒng)有效滅菌的基礎(chǔ)。若蒸汽壓力不穩(wěn)定,就會(huì)因?yàn)闇缇粡氐自斐晌廴荆蝗粽羝麎毫Φ?,就?huì)造成滅菌時(shí)間長,進(jìn)而破壞培養(yǎng)基。

        一般蒸汽由動(dòng)力車間供應(yīng),因此,應(yīng)保證足夠壓力的飽和蒸汽及其穩(wěn)定性。

        4.5 滅菌操作不到位

        (1)為了提高相關(guān)操作人員的素質(zhì),應(yīng)對(duì)操作人員進(jìn)行SOP教育培訓(xùn),并進(jìn)行考核;

        (2)強(qiáng)化管理,嚴(yán)格要求員工按照崗位SOP操作,認(rèn)真控制預(yù)熱溫度、罐溫及維持罐內(nèi)培養(yǎng)基溫度,嚴(yán)格控制進(jìn)料流量,保證滅菌質(zhì)量;

        (3)抽查操作人員的工作情況,并與工資、獎(jiǎng)金掛鉤。

        4.6 工藝弱點(diǎn)

        針對(duì)消毒時(shí)液面高的現(xiàn)象,可提高某培養(yǎng)基使用比例,降低另一培養(yǎng)基使用比例,使消毒液面得以有效控制。

        5 效果檢查與對(duì)比

        在針對(duì)兩性霉素B的染菌主因,制定并落實(shí)了相應(yīng)的控制措施后,染菌情況大為改觀,染菌率直線下降,具體效果如表4所示。圖4為改進(jìn)前后兩性霉素B的平均效價(jià)對(duì)比,圖5為改進(jìn)前后兩性霉素B的染菌率對(duì)比。

        圖5 改進(jìn)前后兩性霉素B的染菌率對(duì)比

        從表4可以看出:12批兩性霉素B發(fā)酵的染菌率為8.33%,染菌問題大有改觀。

        6 結(jié)語

        本文從兩性霉素B的發(fā)酵工藝入手,介紹了兩性霉素B的發(fā)酵工藝流程和設(shè)備流程,通過分析可能造成發(fā)酵染菌的原因,結(jié)合實(shí)際情況,確定了發(fā)酵染菌的主要原因,并制定了相應(yīng)的控制措施,改進(jìn)后的染菌情況大為改觀。

        表4 改進(jìn)后的染菌效果數(shù)據(jù)

        圖4 改進(jìn)前后兩性霉素B的平均效價(jià)對(duì)比

        同時(shí),建議采取以下鞏固措施:

        (1)制定管理標(biāo)準(zhǔn),加強(qiáng)對(duì)設(shè)備等的定期檢查力度,每月進(jìn)行檢查、維修,發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決;

        (2)修正工藝規(guī)程,并寫入標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程;

        (3)制定崗位培訓(xùn)計(jì)劃,對(duì)員工定期進(jìn)行各項(xiàng)規(guī)章制度、崗位操作規(guī)程及相關(guān)文件的培訓(xùn),并嚴(yán)格遵照?qǐng)?zhí)行。

        [參考文獻(xiàn)]

        [1]陳裕充,溫海.兩性霉素B及其脂質(zhì)體的抗真菌機(jī)制[J].中國真菌學(xué)雜志,2006,1(5):312-314.

        [2]王以光.抗生素生物技術(shù)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2009:26-28.

        [3]熊宗貴.發(fā)酵工藝原理[M].北京:中國醫(yī)藥出版社,1995:38-40.

        [4]馬寅姣,宋沁馨,顧覺奮.抗生素篩選方法[J].中國抗生素雜志,2010,35(9):654-658.

        [5]賀娟.一株產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌抗生素菌株的鑒定及發(fā)酵工藝優(yōu)化[D].杭州:浙江大學(xué),2011.

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