劉鈞菲，劉翠華，厲洪江，田明，張書鋒

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，河南 鄭州 450000）

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一種常見的結(jié)締組織病，以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特點(diǎn)，可伴有全身多系統(tǒng)損害。該病多發(fā)于4歲以上兒童，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、腫脹、壓痛和晨僵，肝脾及淋巴結(jié)腫大等癥狀?？煞磸?fù)發(fā)作，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形并喪失關(guān)節(jié)功能，嚴(yán)重影響患兒的日常生活。目前，臨床多采用甲氨蝶呤（MTX）治療，能夠在短時(shí)間內(nèi)抑制疾病進(jìn)展，但缺乏持久的特異性療效，加之該類藥物的不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用患兒依從性較差，故常聯(lián)合其他藥物治療。益賽普是一種采用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的重組融合人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，能夠結(jié)合腫瘤壞死因子，阻斷它與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，降低它的活性，從而達(dá)到治療目的[1]。相關(guān)研究表明，益賽普聯(lián)合MTX治療特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的效果較好，能夠改善患者關(guān)節(jié)功能[2]。然而臨床相關(guān)詳細(xì)報(bào)道較少，故筆者將益賽普聯(lián)合MTX應(yīng)用于非全身型JIA患兒中，觀察其遠(yuǎn)期療效，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年05月—2017年12月我院收治的80例非全身型JIA患兒為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《實(shí)用兒科學(xué)》中非全身型JIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡3～16歲；③簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等實(shí)質(zhì)性臟器嚴(yán)重功能不全者；②合并其他類型惡性腫瘤者；③合并精神系統(tǒng)疾病，存在認(rèn)知障礙者；④其他風(fēng)濕性疾病者及對(duì)所研究藥物過敏者。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組男22例，女18例；年齡3～16歲，平均年齡（8.65±2.34）歲；病程2月～5年，平均病程（7.48±2.13）月；觀察組男21例，女19例；年齡4～15歲，平均年齡（9.12±2.41）歲；病程3月～6年，平均病程（8.23±2.20）月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予口服MTX（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020644）每周10 mg/m2；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予皮下注射益賽普（上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S200050058）0.4 mg/kg，biw，最大劑量不超過25 mg/次，bid，兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)所有患兒進(jìn)行1年的隨訪，隨訪期間均無失訪者。兩組遠(yuǎn)期療效參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合評(píng)估體溫、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、關(guān)節(jié)整體評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血沉（ESR）等，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為顯效：主要癥狀、體征改善率≥75%，CRP及ESR接近正?；蛎黠@改善；有效：主要癥狀、體征改善率≥30%，CRP及ESR有所改善；無效：主要癥狀、體征改善率≤30%，CRP及ESR無改善。

總有效=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

②炎癥因子水平比較采用放射免疫分析法檢測(cè)IL-1β、CRP；采用雙抗體夾心法檢測(cè)TNF-α水平；采用自動(dòng)化分析儀測(cè)定WBC；采用全自動(dòng)血沉儀檢測(cè)ESR。③觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 20.0軟件處理分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療1年后臨床療效比較

治療1年后觀察組總有效率為90.00%，顯著高于對(duì)照組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療1年后臨床療效比較

2.2 兩組治療前與治療1年后炎癥因子水平比較

治療前兩組血清TNF-α、CRP及IL-1β水比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1年后觀察組血清TNF-α、CRP及IL-1β水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前與治療1年后血液指標(biāo)水平比較

治療前兩組WBC、ESR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1年后觀察組WBC、ESR水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前與治療1年后炎癥因子水平比較

表3 兩組治療前后血液指標(biāo)水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，上腹痛1例，腹瀉1例，白細(xì)胞減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%（5/40）；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，上腹痛1例，腹瀉2例，白細(xì)胞減少1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%（7/40）。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.392，P＞0.05）。兩組患兒對(duì)癥治療后，藥物不良反應(yīng)均改善，未影響治療進(jìn)程。

3 討論

MTX是臨床治療JIA的常用藥物，不僅能夠改善關(guān)節(jié)壓痛和腫脹程度，還可阻斷病情進(jìn)展，但患兒長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨髓抑制、敗血癥、貧血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響治療效果，因此常需與益賽普聯(lián)合治療。益賽普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，屬于抗TNF-α生物制劑，研究證實(shí)，注射益賽普輔助治療非全身型JIA患兒的生物利用率高達(dá)80%，能夠減輕炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)腫脹、壓痛程度及壓痛指數(shù)，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸[4]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為90.00%，顯著高于對(duì)照組的72.50%，這與宋秀杰[5]研究結(jié)果相符，提示益賽普聯(lián)合MTX治療非全身型JIA患兒的遠(yuǎn)期療效顯著；段炤等[6]研究證實(shí)，WBC、ESR等指標(biāo)可作為JIA診斷、疾病評(píng)估的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組WBC、ESR水平均顯著低于對(duì)照組，說明益賽普聯(lián)合MTX能夠改善非全身型JIA患兒的WBC、ESR水平，促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸。TNF-α是JIA的主要致炎因子，與其他炎癥因子一起介導(dǎo)患兒的關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)參與病變部位關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松、吸收的過程[7]，TNF-α拮抗劑可抑制關(guān)節(jié)炎癥，對(duì)抗骨質(zhì)疏松起到治療作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清TNF-α、CRP及IL-1β水平均顯著低于對(duì)照組，與黃慧等研究結(jié)果一致[8]。說明益賽普聯(lián)合MTX能夠降低非全身型JIA患兒的炎癥反應(yīng)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示益賽普和MTX聯(lián)合使用的安全性高，有利于患兒預(yù)后。

綜上，益賽普聯(lián)合MTX治療非全身型JIA患兒的療效較好，能夠降低患兒的炎性水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。