趙欣

【摘要】 目的：探究高危人乳頭瘤病毒（H-HPV）持續(xù)感染與宮頸病變級別的關(guān)系及治療前后的清除狀況。方法：選取本院門診因?qū)m頸炎就診并經(jīng)檢測的13種高危型HPV-DNA（H-HPV-DNA）陽性患者102例。隨訪并統(tǒng)計(jì)未經(jīng)臨床干預(yù)下HPV在距首次陽性6、12、18及24個(gè)月的清除率、病毒負(fù)荷量、液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)（TCT）檢查結(jié)果，根據(jù)宮頸病變決定是否臨床治療，隨訪資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：隨訪24個(gè)月，與首次HPV檢測結(jié)果比較，102例中有12例HPV轉(zhuǎn)陰性（6個(gè)月轉(zhuǎn)陰性2例，12個(gè)月轉(zhuǎn)陰性2例，18個(gè)月轉(zhuǎn)陰性8例），HPV負(fù)荷量下降19例，無明顯上升59例，在臨床未干預(yù)情況下有90例TCT均陰性，12例是同一患者治療前后，隨訪至12個(gè)月時(shí)6例HPV負(fù)荷呈上升趨勢，TCT及病理結(jié)果均呈陽性。其中HPV負(fù)荷上升明顯患者中行宮頸微波6例，H-HPV在術(shù)后3個(gè)月就下降明顯、TCT陰性，術(shù)后12個(gè)月HPV、TCT均為陰性;6例曾宮頸上皮瘤樣病變（CIN）Ⅰ級的患者未經(jīng)治療在18個(gè)月后才隨訪到第2次，TCT陽性、活檢病理為CINⅡ級1例和CINⅠ級5例、HPV病毒負(fù)荷量上升，行宮頸電環(huán)切（LEEP）術(shù)，術(shù)后3個(gè)月HPV下降明顯、TCT陰性，術(shù)后6個(gè)月5例HPV陰性、TCT陰性。結(jié)論：H-HPV持續(xù)陽性患者應(yīng)定期隨訪，隨訪應(yīng)TCT聯(lián)合HPV，HPV感染后自身有一定的清除率，HPV陽性患者CIN應(yīng)行臨床干預(yù)。

【關(guān)鍵詞】 人乳頭瘤病毒; 宮頸上皮瘤樣病變; 清除率

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between persistent infection of high-risk human papillomavirus（H-HPV）and the grade of cervical lesions and the clearance status before and after treatment.Method：A total of 102 patients with 13 high-risk HPV-DNA（H-HPV-DNA）positive because of cervicitis from our hospital were selected.Follow-up and statistics of HPV clearance rate，viral load，liquid-based thin-layer cytology（TCT）test results at 6，12，18 and 24 months after the first positive reaction without clinical intervention，and determine whether clinical treatment was based on cervical lesions，the follow-up data were analyzed retrospectively.Result：Follow-up 24 months，compared with the first HPV test results，among 102 cases，12 cases turned negative for HPV（2 cases turned negative in 6 months，2 cases turned negative in 12 months，8 cases turned negative in 18 months），19 cases decreased HPV load，59 cases did not increase significantly，90 cases were TCT negative in the absence of clinical intervention，12 cases were the same patients before and after treatment，the HPV load of 6 cases showed an upward trend after 12 months of follow-up，and the TCT and pathological results were positive.Among the patients with significant increase in HPV load，cervical microwave was performed in 6 cases，H-HPV decreased significantly 3 months after operation and TCT was negative，HPV and TCT were negative 12 months after operation.6 patients with cervical intraepithelial neoplasia（CIN）Ⅰ were followed up for the second time after 18 months without treatment，TCT was positive，biopsy pathology was CIN Ⅱ in 1 case and CIN Ⅰ in 5 cases，and the load of HPV increased，the patients underwent LEEP，HPV decreased significantly and TCT was negative in 3 months after operation，5 patients were HPV negative and TCT negative in 6 months after operation.Conclusion：Patients with persistent positive H-HPV should be followed up regularly，TCT combined with HPV should be used in the follow-up，after HPV infection，there is a certain clearance rate of HPV itself，CIN of HPV-positive patients should be given clinical intervention.

【Key words】 Human papillomavirus; Cervical intraepithelial neoplasia; Clearance rate

First-authors address：Shenyang Maternal and Infant Hospital，Shenyang 110013，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.021

宮頸癌已成為威脅女性健康的最常見惡性腫瘤之一[1-2]。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的高危因素，HPV在人群中普遍存在，大部分免疫系統(tǒng)正常的人感染HPV后，一般可以自行清除病毒并不會發(fā)病，但是持續(xù)的高危HPV（H-HPV）感染是引起宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）的必要條件，發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)會增加250倍[3]，關(guān)于HPV感染后是否能自身清除及清除率與宮頸病變級別的相關(guān)性，同一個(gè)患者HPV清除率與治療的關(guān)系的研究較少[4-5]，本研究探討H-HPV持續(xù)感染后未經(jīng)臨床處理的情況下HPV的清除狀況及經(jīng)宮頸微波或LEEP刀術(shù)后HPV消退規(guī)律，評價(jià)HPV持續(xù)感染后臨床密切隨訪的必要性，同時(shí)避免過度治療，給患者帶來不必要的痛苦和費(fèi)用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年1月本院門診因?qū)m頸炎就診并經(jīng)檢測的13種高危型

HPV-DNA（H-HPV-DNA）陽性患者102例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象均為女性，年齡18～57歲，均有性生活史，同時(shí)經(jīng)檢測均有HPV感染，患者均對本研究知情同意并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)開展研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除盆腔放射治療和急性炎癥史者，不能配合或不同意參與完成本研究患者。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采集標(biāo)本前3 d內(nèi)不使用陰道內(nèi)藥物或進(jìn)行陰道沖洗;標(biāo)本采集在非月經(jīng)期進(jìn)行。采樣時(shí)用專用宮頸脫落細(xì)胞采樣毛刷緊貼宮頸內(nèi)黏膜，順時(shí)針旋轉(zhuǎn)3～5周，以取得宮頸脫落細(xì)胞，取出毛刷并將其放入各自備有細(xì)胞保存液的樣品管中，在樣品管上標(biāo)注患者姓名和取樣日期并保存，保存條件為樣品在28 ℃保存不應(yīng)超過24 h，-20 ℃保存不超過30 d，避免反復(fù)凍融樣本。

1.2.2 研究方法 入選對象在距第1次檢測HPV陽性后的6、12、18和24個(gè)月監(jiān)測HPV的同時(shí)行TCT檢查，同時(shí)根據(jù)TCT結(jié)果，如兩者陽性則行陰道鏡下活檢病理檢查。對所有資料回顧性分析，分析HPV狀態(tài)、TCT及病理活檢的結(jié)果。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 H-HPV陽性標(biāo)準(zhǔn) HPV-DNA檢測根據(jù)Digene公司提供的檢測HPV-DNA第二代基因雜交捕獲法（HC-2），按操作規(guī)定，對所有標(biāo)本進(jìn)行

13種高危型腫瘤相關(guān)HPV-DNA（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68）檢測，大于1 ng/L為HPV陽性。

1.3.2 TCT陽性標(biāo)準(zhǔn) TCT采用2001年國際癌癥協(xié)會的伯塞斯系統(tǒng)宮頸細(xì)胞學(xué)分類（TBS）診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常范圍內(nèi)、對診斷無決定意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS）;不典型鱗狀上皮細(xì)胞不除外高度病變、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、鱗狀細(xì)胞癌、不典型腺細(xì)胞和腺癌。液基薄層細(xì)胞涂片TBS分級報(bào)告正常作為篩查陰性，ASCUS以上作為篩查陽性。

1.3.3 陰道鏡檢查診斷標(biāo)準(zhǔn) 陰道鏡下定位進(jìn)行病理組織學(xué)檢查診斷，根據(jù)2002年宮頸病理和陰道鏡國際聯(lián)盟第11屆會議統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和分類，經(jīng)醋酸實(shí)驗(yàn)后在可疑部位取活檢行病理組織學(xué)檢測或?qū)m頸管搔刮，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)病變程度分為慢性宮頸炎;見挖空細(xì)胞、角化不良細(xì)胞提示HPV感染;CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ、癌（SCC），病理組織學(xué)診斷陽性為CINⅠ以上。

2 結(jié)果

隨訪24個(gè)月，與首次HPV檢測結(jié)果相比較，102例中有12例HPV轉(zhuǎn)陰性（6個(gè)月轉(zhuǎn)陰性2例，12個(gè)月轉(zhuǎn)陰性2例，18個(gè)月轉(zhuǎn)陰性8例），HPV負(fù)荷量下降19例，無明顯上升59例，在臨床未干預(yù)情況下有90例TCT均陰性。見表1。12例是同一患者治療前后，隨訪至12個(gè)月時(shí)6例HPV負(fù)荷呈上升趨勢，宮頸TCT及宮頸活檢病理結(jié)果均呈陽性。其中HPV負(fù)荷上升明顯患者中行宮頸微波6例，H-HPV在術(shù)后3個(gè)月就下降明顯、TCT陰性，術(shù)后12個(gè)月HPV、TCT均為陰性;6例曾CINⅠ級的患者未經(jīng)治療在18個(gè)月后才隨訪到第2次，TCT陽性、宮頸活檢病理結(jié)果為CINⅡ級1例和CINⅠ級5例、HPV病毒負(fù)荷量上升，行宮頸電環(huán)切（LEEP）術(shù)，LEEP術(shù)后3個(gè)月HPV下降明顯、TCT陰性，術(shù)后6個(gè)月5例HPV陰性、TCT陰性。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，90例H-HPV持續(xù)感染者在隨訪24個(gè)月的過程中，有12例自我清除（轉(zhuǎn)陰），59例HPV陽性病毒負(fù)荷無明顯上升，19例HPV病毒負(fù)荷下降，結(jié)果說明，即使H-HPV持續(xù)感染，如果免疫狀態(tài)正常情況下，可以隨訪則不需要臨床干預(yù)，以避免過度治療及檢查。但隨訪過程中，H-HPV上升明顯與病變級別上升有一定的相關(guān)性，宮頸微波及LEEP手術(shù)后H-HPV清除率較高。同時(shí)結(jié)果也顯示，宮頸CINⅠ、HPV持續(xù)陽性且病毒負(fù)荷上升明顯，宮頸病變級別也有上升趨勢，表明HPV持續(xù)陽性與CIN有一定的相關(guān)性。有研究認(rèn)為，只有持續(xù)性H-HPV感染才導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生，這促使高危HPV的檢測廣泛應(yīng)用于臨床工作中[6-7]。醫(yī)學(xué)研究雜志報(bào)道，從HPV導(dǎo)致CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級到浸潤癌一般需8～10年，HPV陽性只說明是一種感染，而不是一種疾病，更不能說必定發(fā)生宮頸癌，發(fā)生宮頸癌的機(jī)會為2%[8-9]。國內(nèi)目前在經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的城市陸續(xù)已經(jīng)開展H-HPV監(jiān)測用于宮頸癌篩查，并把H-HPV監(jiān)測用于臨床[10-11]。對于H-HPV監(jiān)測陽性結(jié)果的臨床干預(yù)存在以下誤區(qū)：對HPV陽性患者進(jìn)行陰道鏡檢查和不必要的過度治療，特別是宮頸LEEP手術(shù)的濫做給患著帶來身心健康的傷害。持續(xù)H-HPV感染是宮頸癌前病變的危險(xiǎn)信號，對其如何消除、治療干預(yù)后如何消退及清除受何因素影響，能否通過HPV的消長來預(yù)測宮頸病變的預(yù)后及療效是目前值得關(guān)心的問題，研究證實(shí)HPV持續(xù)感染導(dǎo)致宮頸癌，在宮頸癌篩查中具有比TCT更有超前的臨床意義[11-12]。近10年來，由于HPV感染者上升，CIN的發(fā)病率也有增加[13-14]。值得關(guān)注的是子宮頸癌年輕化趨勢，年輕女性宮頸癌發(fā)病每年以2%～3%速度增長[15-16]，CIN約10年發(fā)展為原位癌，CIN發(fā)展為浸潤癌可能需10～15年，并且CIN可能減輕或消失，也會持續(xù)存在[17-20]。

綜上所述，宮頸癌是多種因素作用下緩慢發(fā)展的，HPV感染是CIN和宮頸癌的主要致病原因，因此H-HPV持續(xù)感染者應(yīng)定期進(jìn)行TCT結(jié)合HPV檢測進(jìn)行宮頸癌篩查，HPV感染后免疫功能正常的患者自身有一定的清除率，若隨訪中HPV持續(xù)感染且CIN級別上升應(yīng)進(jìn)行臨床干預(yù)，以防止宮頸癌的發(fā)生，真正做到早發(fā)現(xiàn)早治療，杜絕宮頸癌的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]謝建渝，余娟，董國強(qiáng).762例婦女宮頸高危型HPV感染與宮頸病變的相關(guān)性研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9（20）：2533-2535.

[2]佟曉晶，李聯(lián)昆，孟莉，等.553例女性宮頸高危型HPV感染與宮頸病變的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11（8）：1522-1525.

[3]王雪卿，孫麗芳，梁向華.高危型人乳頭狀瘤病毒的感染狀態(tài)及分型與宮頸病變發(fā)生的相關(guān)性研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（8）：633-638.

[4]趙欽.女性宮頸高危型HPV感染與宮頸病變的相關(guān)性[J].黑龍江醫(yī)藥，2017，30（5）：1117-1119.

[5]郭梅，肖林，王士磊，等.HPV-DNA聯(lián)合TCT檢測在宮頸癌病變篩查中的應(yīng)用價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（19）：2146-2148.

[6]王翠蘭.探討TCT、HPV-DNA分型聯(lián)合陰道鏡在宮頸癌篩選中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國婦幼保健，2015，30（20）：3509-3511.

[7]楊杰，王風(fēng)霞.高危型HPV病毒含量與不同程度子宮頸病變的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（34）：41-42.

[8]何惠華，張芳華.HPV不同高危亞型在宮頸腺癌、宮頸鱗癌中的表達(dá)及臨床意義研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（14）：4-6.

[9]倪亞琴，艾小娥.高危型HPV-DNA檢測聯(lián)合陰道鏡在宮頸病變篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（12）：62-65.

[10]尚澤忠，蘇錦清，佘娜.液基細(xì)胞學(xué)、陰道鏡檢查、宮頸組織病理學(xué)聯(lián)合對宮頸病變診斷的價(jià)值[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（21）：71-72.

[11]吳翠霞，張艷紅，葛小花，等.高危型HPV感染與宮頸癌前病變與宮頸癌的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（11）：2568-2570.

[12]李玉霞，陳莉，唐桂菊.高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（6）：89-90.

[13]于春麗.高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的相關(guān)性研究[J/OL].實(shí)用婦科內(nèi)分泌雜志（電子版），2017，4（21）：101，103.

[14]石麗萍，生秀杰.宮頸癌前病變組織中高危型HPV感染與原癌基因、抑癌基因表達(dá)的相關(guān)性分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（1）：14-17.

[15]陳振連.人乳頭瘤病毒的變化在宮頸癌及癌前病變中的臨床意義[J].中國地方病防治雜志，2017，32（6）：688.

[16]余穎，鄔賢鳳，陳紅舟，等.Leep刀聯(lián)合安達(dá)芬栓治療宮頸癌前病變合并HPV感染的效果分析[J].浙江創(chuàng)傷外科，2017，22（3）：561-562.

[17]譚秋梅，劉婷，羅美蘭.宮頸癌前病變程度、高危型HPV病毒負(fù)荷量及HPV清除率關(guān)系的研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（4）：538-542.

[18]舒維清，武景波，李小靜.宮頸癌及其癌前病變與人乳頭狀瘤病毒負(fù)荷量的研究[J].診斷病理學(xué)雜志，2017，24（7）：513-516，520.

[19]董秀真，楊傳崇，陳玉如.HPV-DNA分型檢測與宮頸病變的相關(guān)性研究[J].中國基層醫(yī)藥，2015，22（4）：590-592.

[20]劉潔.HPV與宮頸病變的相關(guān)性及其分型檢測與TCT聯(lián)合篩查宮頸病變的研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15（5）：46，49.

（收稿日期：2018-06-26） （本文編輯：董悅）