肝豆?fàn)詈俗冃裕址QWiIson病,簡(jiǎn)稱WD,是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。致病基因?yàn)锳TP7B,其突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失,使血清銅藍(lán)蛋白合成減少以及膽道排銅障礙,導(dǎo)致蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積,引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn),包括神經(jīng)精神癥狀、肝生化異常、角膜K-F環(huán)、腎損害、溶血性貧血、骨骼肌肉損害等表現(xiàn)。目前用于治療Wilson病的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。Wilson病一經(jīng)診斷,則需終身治療。
1? 青霉胺
青霉胺是第一個(gè)用于治療WD 藥物,經(jīng)大量研究證實(shí)療效確切。通過(guò)促進(jìn)尿銅排泄起到治療Wilson病的作用,常用劑量為750~1 500 mg/d,分2~3次給藥。飯前1 h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2~6個(gè)月肝功能改善明顯,維持治療1年以上,病情趨于穩(wěn)定,病情穩(wěn)定時(shí)可減量或間歇用藥。
2? 曲恩汀
曲恩汀是一種螯合劑,作用與青霉胺相似,促進(jìn)尿銅排泄。其標(biāo)準(zhǔn)劑量為900~2 700 mg/d,分2~3次給藥,維持治療劑量為900~1 500 mg/d,餐前1 h或餐后3 h給藥。曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者,也可作為初治時(shí)即存在失代償期肝硬化患者的首選治療藥物。
3? 四硫鉬酸銨
四硫鉬酸銨(TM)是很強(qiáng)的驅(qū)銅劑,可與血清銅結(jié)合、抑制胃腸道中銅離子的吸收、阻止組織細(xì)胞對(duì)循環(huán)中銅的攝取。TM可直接減少或逆轉(zhuǎn)分泌型金屬酶的銅釋放,小劑量可解離與金屬硫蛋白結(jié)合的銅,高劑量TM則可促進(jìn)不可溶性銅復(fù)合物形成并沉積于肝臟。TM是一種試驗(yàn)性藥物,臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。TM可能存在骨髓抑制、肝毒性等不良反應(yīng)。此外由于一過(guò)性大量銅移除,可能引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。
4? 鋅劑
鋅劑可干擾腸道攝取銅。鋅劑可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生一種富含半胱氨酸的金屬硫蛋白,為內(nèi)生性金屬離子螯合劑,與鋅劑相比,這一螯合劑和銅具有更強(qiáng)的親和性,因此優(yōu)先與腸上皮細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合,從而抑制銅被吸收入門脈系統(tǒng),而隨腸上皮細(xì)胞脫落并進(jìn)入腸腔而通過(guò)糞便代謝。此外鋅劑誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白,可與過(guò)剩且產(chǎn)生毒性的銅結(jié)合,從而減輕肝細(xì)胞損傷。推薦劑量為鋅元素150 mg/d。體重<50 kg的兒童給藥劑量為鋅元素75 mg/d,3次/d,餐前30 min給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應(yīng)用是否能提高療效尚不清楚,但為避免抵消鋅劑作用,螯合劑應(yīng)在不同時(shí)間給藥。
5? 肝移植
Wilson病導(dǎo)致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進(jìn)行肝移植。由于生物化學(xué)異常主要存在于肝臟,因此原位肝移植能夠解決根本問(wèn)題。原位肝移植后中位生存時(shí)間為2.5年,最長(zhǎng)生存時(shí)間為20年。