徐羽健，陳忠業(yè)，王麗金

臨床資料

患者，男，43歲。陰阜和陰莖多發(fā)褐色丘疹、斑塊及斑片伴贅生物4年余，于2014年11月10就診。4年前，無(wú)明顯誘因患者陰阜右側(cè)及陰莖根部出現(xiàn)2個(gè)米粒大小褐色丘疹，隨后陰阜左側(cè)出現(xiàn)一豌豆大小雞冠狀贅生物，無(wú)自覺癥狀。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按尖銳濕疣予外涂腐蝕性藥物及抗病毒處理（藥品及用法不詳）之后皮損出現(xiàn)潰爛并脫落，經(jīng)外用紅霉素軟膏2周而愈。約3周后原部位再次出現(xiàn)類似皮損，數(shù)量逐漸增多、體積增大，漸延及陰莖背側(cè)，部分皮損融合成斑塊，摩擦后斑塊易皸裂，裂口能自愈，無(wú)疼痛。既往體健，否認(rèn)有非婚性接觸史，配偶拒絕檢查?；颊呦到y(tǒng)檢查未見異常，腹股溝淺表淋巴結(jié)未觸及增大。皮膚科情況：右側(cè)陰阜聚集3枚米粒至黃豆大小黑褐色、扁平干燥丘疹，表面呈魚籽樣小突起，質(zhì)中等；對(duì)側(cè)陰阜見一豌豆大淡紅色雞冠狀贅生物，質(zhì)軟；陰莖背側(cè)至根部可見棕褐色斑疹及地圖形斑塊，表面皸裂，并散在黑褐色粟粒大小扁平丘疹，質(zhì)硬；皮損周圍皮膚散在大小不等的棕紅色色素沉著斑（圖1a）。包皮、龜頭及尿道口無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室及附助檢查：血、尿常規(guī)及肝、腎功能正常，快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（RPR）、梅毒螺旋體特異性抗體測(cè)定及人免疫缺陷病毒（HIV）初篩試驗(yàn)陰性。各丘疹、斑疹及贅生物醋酸白試驗(yàn)均呈陽(yáng)性。依次切取陰莖根部色素斑塊、右側(cè)陰阜褐色丘疹及左側(cè)雞冠狀贅生物，共3處皮損分別行組織病理檢查。陰莖根部斑塊組織病理示：表皮角化不全，棘層肥厚，棘細(xì)胞大小不等、排列紊亂、核大深染，表皮突增寬延長(zhǎng)，棘層中上部見成堆或散在挖空細(xì)胞，下部及近基底部細(xì)胞有異形，偶見病理性核分裂像，基底膜完整；真皮毛細(xì)血管擴(kuò)張、迂曲，紅細(xì)胞外溢，真皮淺層血管周圍密集淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2a），符合鮑恩樣丘疹病。右側(cè)陰阜色素性丘疹組織病理示：棘層肥厚，棘細(xì)胞大小不等、排列紊亂，部分角層下細(xì)胞空泡數(shù)量較多，未見明顯異形細(xì)胞，真皮淺層有單一核細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2b），符合多中心色素性鮑恩病。雞冠狀贅生物組織病理示：表皮角化過(guò)度伴角化不全，棘層明顯增生肥厚、呈乳頭瘤樣增生，顆粒層和棘層上部可見大量空泡化細(xì)胞，其細(xì)胞大而圓，胞質(zhì)淡染，深嗜堿性核；真皮乳頭血管增生，真皮淺層血管周圍見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2c，2d），符合尖銳濕疣。最后診斷：肛門生殖器鱗狀上皮內(nèi)瘤并發(fā)尖銳濕疣。

治療：予CO2激光祛除較大皮損，同時(shí)刮除表面碳化痂，于創(chuàng)面及皮損周圍1 cm處覆蓋薄棉片，將新配制的20%濃度的5-鹽酸氨基酮戊酸溶液滴于棉片上，避光封包3 h后，用LED高能紅光治療儀（輸出波長(zhǎng)633 nm，設(shè)定輸出功率120 mW/cm2，能量密度120 J/cm2），距皮損10 cm處照射30 min，即行光動(dòng)力治療（ALA-PDT）。術(shù)后創(chuàng)面外敷莫匹羅星軟膏。2周后創(chuàng)面愈合，丘疹、斑塊及贅物消退清除，留淡褐色斑片。為預(yù)防復(fù)發(fā)，再次行ALA-PDT治療（方法同前），第2次療結(jié)治束后2周，陰莖背側(cè)尚有2處小的皸裂未愈，余皮損基本清除（圖1b）。第2次ALA-PDT術(shù)后2個(gè)月，皸裂全愈，無(wú)色沉及瘢痕。電話隨訪至今約2年余，皮損無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 肛門生殖器鱗狀上皮內(nèi)瘤并發(fā)尖銳濕疣患者治療前后臨床表現(xiàn)

圖2 肛門生殖器鱗狀上皮內(nèi)瘤并發(fā)尖銳濕疣患者組織病理（HE染色）

討論

肛門生殖器鱗狀上皮內(nèi)瘤（pigmented squamous intraepithelial neoplasia of the anogenital area）又稱外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia VIN）[1]。皮膚科醫(yī)生使用該類病名替代生殖器鮑恩病、鮑恩樣丘疹病等相關(guān)皮膚病，該病也成為一組以肛門、生殖器區(qū)色素沉著病灶為主的疾病統(tǒng)稱。其組織病理以基底層為界，上皮內(nèi)細(xì)胞和細(xì)胞核異常，局限于外陰表皮內(nèi)，未向周圍間質(zhì)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[1,2]。尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是臨床常見的肛周與生殖器性傳播疾病。多中心色素性鮑恩病，又稱色素丘疹性尖銳濕疣（pigmented papular condyloma acuminatum，PPCA），被認(rèn)為是丘疹性CA的特殊類型，臨床少見[3]。鮑恩樣丘疹病（Bowenoid papulosis，BP）主要也發(fā)生于外陰、會(huì)陰及肛周的多發(fā)性色素扁平丘疹和斑塊。后兩者常難以鑒別，但基本屬同一類疾病[4]。在病因上，PPCA與人乳頭瘤病毒（HPV）6、11型關(guān)系密切，病毒顆粒在表皮中分布較為局限，而BP則以HPV16、18型居多，其病毒顆粒廣泛分布于表皮中，兩者所感染的病毒類型也同屬CA病原體的主要型別，僅感染HPV的型別不同[3]。以上三者的發(fā)生、發(fā)展均與HPV感染相關(guān)。CA并發(fā)BP、BP并發(fā)PPCA，以及PPCA繼發(fā)CA，國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道[5-9]，但三者共存尚少見。研究發(fā)現(xiàn)，CA組織學(xué)也可呈現(xiàn)鮑恩病樣改變，故認(rèn)為兩者是可以互相移行的[9]。盡管BP與PPCA在組織病理學(xué)上類似于原位癌，但臨床上則多呈良性病變[3]。因此，筆者認(rèn)為三者間的臨床及組織病理學(xué)表現(xiàn)差異不是絕對(duì)的，在一定條件（如內(nèi)外因素的影響/磨擦剌激）下也能相互轉(zhuǎn)換，而BP、MPBD（PPCA）亦有自愈趨勢(shì)或長(zhǎng)期存在可能，臨床上需仔細(xì)觀察與隨訪[8,9]。

本例臨床特點(diǎn)：①中年男性，首次發(fā)病表現(xiàn)為陰阜部先后出現(xiàn)色素性丘疹與雞冠狀贅生物；②治療后復(fù)發(fā)，累及陰莖背形成色素性斑塊、斑片與散發(fā)褐色扁平丘疹；③上述3種不同形狀的損害醋酸白試驗(yàn)均陽(yáng)性，皮損組織病理分別符合PPCA、CA和BP的診斷。因PPCA和BP已歸類于肛門生殖器鱗狀上皮內(nèi)瘤，故本例患者診斷為肛門生殖器鱗狀上皮內(nèi)瘤并發(fā)CA。患者皮損復(fù)發(fā)后放棄治療多年，并未見自愈傾向，且還在緩慢增長(zhǎng)（可能與易磨擦區(qū)剌激有關(guān)），這說(shuō)明此類疾病的轉(zhuǎn)歸仍有諸多不確定因素。本病還需要與脂溢性角化病、扁平苔蘚、假性濕疣、痣及疣贅等疾病相鑒別，后者諸病其臨床與組織病理學(xué)各有特點(diǎn)，可資區(qū)別。

治療上，本例患者所涉及疾病的治療方法主要有局部切除、激光、電灼、冷凍、腐蝕劑、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒治療等。陸原等[10]曾單獨(dú)應(yīng)用咪喹莫特治療BP并發(fā)CA獲得成功。雖然每一種療法單獨(dú)或聯(lián)合使用均能取得不錯(cuò)的療效，但各有利弊。Zhong[6]提出，因此類疾病存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，在未明確診斷前，不應(yīng)盲目的進(jìn)行激光治療，應(yīng)通過(guò)組織病理檢查確診再選擇合理治療。筆者認(rèn)為，治療方法的選擇應(yīng)依據(jù)皮損位置、數(shù)量及大小來(lái)決定。迄今為止，ALA-PDT在皮膚癌前病變、HPV相關(guān)疾病治療中所取得的良好療效已被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)同，國(guó)內(nèi)報(bào)道較多。徐春興等[11]對(duì)92例BP患者分別行HPV病毒分型檢測(cè)后，進(jìn)行分組對(duì)照治療及療效方法比對(duì)，以CO2激光聯(lián)合ALA-PDT連續(xù)治療2次者，總有效率達(dá)90%以上。王芳等[12]采用ALA-PDT聯(lián)合CO2激光對(duì)皮膚癌前病變和淺表皮膚腫瘤進(jìn)行療效觀察，各種不同類型的癌前病變治療有效率達(dá)93%，由此證明聯(lián)合治法治療該類疾病的優(yōu)異性；本例患者采用該方法治療，結(jié)果與報(bào)道完全一致，長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。