陳畫虹，范玉華，黎張燕，李幗姬，林艷云

（廣東省中山市博愛醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528400）

超說明書用藥指藥品與其說明書所載適應(yīng)證、用法用量、適應(yīng)人群或給藥途徑等不同的用法[1]。與現(xiàn)代藥學(xué)的迅速發(fā)展相比，說明書發(fā)展較滯后，且上市后的藥品也可能經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)新的用法，完全遵循說明書給藥不能滿足臨床需求，因此特殊情況下需超說明書用藥，但應(yīng)得到相應(yīng)支持，并按管理規(guī)定進(jìn)行備案。研究表明，婦產(chǎn)科超藥品說明書用藥的現(xiàn)象普遍[2-4]，有必要加以規(guī)范。本研究中通過分析婦產(chǎn)科門診處方超說明書用藥的合理性，并根據(jù)超說明書用藥管理流程，對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的超說明書用藥進(jìn)行備案管理，從而規(guī)范臨床用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取2017年4月我院婦產(chǎn)科門診處方，使用Excel 2010軟件采集以下數(shù)據(jù)：診療卡號；科室；年齡；性別；患者的臨床診斷結(jié)果；用藥處方醫(yī)囑，包括藥品名稱、規(guī)格、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑等。排除滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液及5% ／10%葡萄糖注射液等非治療醫(yī)囑，參照藥品說明書、《新編藥物學(xué)》（第17版）、《中華人民共和國藥典-臨床用藥須知》，從適應(yīng)證、用藥劑量、給藥途徑和適應(yīng)人群4個(gè)方面入手，逐項(xiàng)判斷每張?zhí)幏街械拿總€(gè)用藥記錄是否與藥品說明書相符。統(tǒng)計(jì)超說明書用藥處方、科室分布情況、超說明書用藥類型、藥品種類等。通過中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、PubMed等數(shù)據(jù)庫檢索超說明書用藥的相關(guān)文獻(xiàn)，利用Micromedex數(shù)據(jù)庫的Thomson分級系統(tǒng)查詢所涉及的超說明書用藥收錄情況，評價(jià)藥物用法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表5。平均每張?zhí)幏胶?.75條用藥醫(yī)囑，涉及藥品219種。

3 討論

3.1 總體情況

我院2017年4月婦產(chǎn)科門診處方用藥醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率高于賈萍等[2]的報(bào)道；超說明書用藥處方與醫(yī)囑最多的科室為生殖醫(yī)學(xué)中心，其次為婦科，最少為產(chǎn)科；生殖醫(yī)學(xué)中心處方與醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率均與文獻(xiàn)[3]結(jié)果相近且均較高，原因?yàn)殡S著生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床對藥物的需求量日益增加，但說明書上批準(zhǔn)用于生殖醫(yī)學(xué)治療的藥物相對較少，加上臨床試驗(yàn)的倫理問題，該學(xué)科領(lǐng)域的藥品研發(fā)一直是個(gè)難題。

表1 1 460張婦產(chǎn)科門診處方超說明書用藥情況

表2 各科室超說明書用藥處方及醫(yī)囑統(tǒng)計(jì)

表3 各科室超說明書用藥類型統(tǒng)計(jì)[條（%）]

表4 超說明書用藥醫(yī)囑藥品種類及代表藥物[條（%）]

超說明書用藥類型發(fā)生率最高的為超適應(yīng)證用藥，其次為超用法用量，與賈萍等[2]的報(bào)道接近，說明婦產(chǎn)科超說明書用藥以超適應(yīng)證及超用法用量常見。生殖醫(yī)學(xué)中心以超適應(yīng)證用藥最高，超用法用量次之，與文獻(xiàn)[4]的分析結(jié)果一致。

3.2 用藥類型

3.2.1 超適應(yīng)證用藥

枸櫞酸他莫昔芬為抗雌激素類藥物，通過阻斷雌激素作用促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，繼而提高血清中的促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平，刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮，促進(jìn)精子生成[5]，從而治療男性少精癥。來曲唑?yàn)榉枷慊敢种苿?，通過阻斷雌二醇的產(chǎn)生，減弱雌二醇對中樞的負(fù)反饋效應(yīng)，導(dǎo)致促性腺激素分泌增加[6]，誘導(dǎo)排卵。二甲雙胍為胰島素增敏劑，通過降低胰島素水平，糾正高雄激素狀態(tài)，改善卵巢排卵功能，提高促排卵治療效果[7]。甲氨蝶呤用于異位妊娠的保守治療，是通過抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、逐漸脫落或吸收而起效[7]。左卡尼汀通過提高精子運(yùn)動和受精能力、改善附睪功能，治療男性不育癥[8]。以上超說明書用藥通過Micromedex數(shù)據(jù)庫的Thomson分級系統(tǒng)查詢，均為有效性Ⅱa級、推薦等級Ⅱb級、證據(jù)等級B級。

生長激素誘導(dǎo)排卵通過促進(jìn)甾體激素和配子的產(chǎn)生、雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素、增加顆粒細(xì)胞對促性腺激素的敏感性、增加黃體生成素促進(jìn)小卵泡發(fā)育，抑制卵泡閉鎖[9]。屈螺酮炔雌醇治療子宮內(nèi)膜異位癥是通過降低垂體促性腺激素水平，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和異位內(nèi)膜萎縮和經(jīng)量減少[10]。炔雌醇環(huán)丙孕酮降低高雄激素水平；螺內(nèi)酯抑制卵巢和腎上腺合成雄激素，增加雄激素分解，與毛囊競爭雄激素受體，從而起到抗雄激素作用[11]，兩者可用于治療多囊卵巢綜合征。輔酶Q10提高特發(fā)性男性不育癥患者的精子濃度和活力，改善精子質(zhì)量[12]。米非司酮為孕激素受體拮抗劑，通過阻斷孕酮的生理活性，引起蛻膜與絨毛缺血變性而脫落，提高甲氨蝶呤治療異位妊娠的治愈率[13]。

表5 說明書用藥依據(jù)與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.2.2 超用法用量

根據(jù)黃體酮注射液藥品說明書，治療先兆性流產(chǎn)的用量為10～20 mg；治療功能性子宮出血的用量均為每3～5 d 10～20 mg。用于生殖輔助治療時(shí)，黃體酮用量可達(dá) 20 ～ 100 mg ／d[9]。

3.2.3 超適應(yīng)人群用藥

戊酸雌二醇及雌二醇-雌二醇地屈孕酮的說明書上均明確指出禁用于妊娠期。但研究發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇使子宮肌層的血液供應(yīng)增加，從而促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞增生，子宮肌層增厚，有利于胚胎的發(fā)育；雌二醇-雌二醇地屈孕酮使增生期子宮內(nèi)膜呈分泌期改變，以利于胚胎的著床與植入[14-15]。

3.2.4 超給藥途徑

說明書上雌二醇-雌二醇地屈孕酮片的給藥途徑為口服，臨床根據(jù)雌激素可以經(jīng)腔道、皮膚給藥的原理，將雌二醇-雌二醇地屈孕酮片置陰道中，用于凍融胚胎移植所需激素的補(bǔ)充及黃體支持[15]。

3.3 建議

調(diào)查顯示，超說明書用藥現(xiàn)象在臨床普遍存在，部分藥品超說明書使用更成為某些特殊人群或疾病有效治療的重要手段，且我院也根據(jù)廣東省藥學(xué)會印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理專家共識》（粵藥會〔2014〕72號）[16]，并結(jié)合醫(yī)院的特點(diǎn)制訂《超說明書用藥管理規(guī)定》，根據(jù)臨床需要提交超說明書用藥備案申請表。但本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，臨床還存在使用超說明書用藥未備案、超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足等現(xiàn)象，特別中成藥的超說明書用藥，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)師對超說明書用藥的認(rèn)識，提高藥師審方能力，并進(jìn)一步加強(qiáng)超說明書用藥管理。