郭素麗，趙 岳，劉檄文，任光昊，孫大軍

腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）在人群發(fā)病率近5%[1]。白種人的發(fā)病率為4.0%～7.6%[2]，男性的發(fā)病率約為女性的4～6倍。在美國(guó)，45～55歲男性，AAA發(fā)病率為1.3%，75～84歲之間為12.5%[3]。AAA的病程進(jìn)展表現(xiàn)為瘤體膨脹，直至破裂。在破裂之前，患者無(wú)不適癥狀。一旦破裂，85%～90%的患者將面臨死亡的風(fēng)險(xiǎn)。即使接受急診修復(fù)手術(shù)，圍手術(shù)期死亡率近50%[1]。因其高發(fā)病率及破裂后的高死亡率，AAA需密切隨訪。其發(fā)展受多種因素影響，多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，若病情進(jìn)展緩慢，無(wú)癥狀的小AAA，手術(shù)修復(fù)相比于定期隨訪無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[4-5]?？刂苿?dòng)脈瘤發(fā)展，減少不必要的外科干預(yù)尤為重要。本文就AAA的發(fā)展過(guò)程的影響因素研究進(jìn)行闡述。

1 影響因素

根據(jù)目前的研究進(jìn)展，有關(guān)AAA發(fā)展的影響因素眾說(shuō)紛紜。AAA患者的基本特征，例如年齡、性別、是否抽煙等，合并癥方面如糖尿病、高血壓、血脂異常等，都會(huì)對(duì)AAA的發(fā)展起到一定的作用。

1.1 年齡及性別 與女性群體相比，男性AAA群體往往年輕化，同時(shí)在死亡率方面也低于女性。最廣泛接受的解釋是，內(nèi)源性雌激素對(duì)女性心血管疾病的保護(hù)性作用。已證明雌激素可以抑制動(dòng)脈瘤變性和主動(dòng)脈負(fù)重構(gòu)，但這種作用最終會(huì)在絕經(jīng)期消失，激素替代療法在體外實(shí)驗(yàn)中也沒(méi)有達(dá)到同樣的效果[6]。Boese等人[3]認(rèn)為，AAA好發(fā)于男性，但女性相比于男性更容易擴(kuò)張及破裂。雖然研究表明雌激素可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激和巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥來(lái)保護(hù)女性免于罹患AAA，但更多的研究確定，雌激素信號(hào)

可影響AAA個(gè)體的T細(xì)胞活性，進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁擴(kuò)張。Villard等人[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈的性激素受體表達(dá)，與未受影響的主動(dòng)脈不同。雄激素受體的高表達(dá)與雌激素受體低表達(dá)，提示性激素活性可能與動(dòng)脈瘤的發(fā)展有關(guān)。這都說(shuō)明，在AAA發(fā)展上存在年齡及性別差異。

1.2 吸煙 吸煙是AAA發(fā)展最相關(guān)的危險(xiǎn)因素之一，會(huì)使AAA膨脹速度加快2.5倍左右。已知金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在細(xì)胞外基質(zhì)的體積和結(jié)構(gòu)中作為關(guān)鍵性調(diào)節(jié)器，在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生機(jī)制中起關(guān)鍵作用，其中的MMP-2和MMP-9尤為重要。研究表明，煙草及其含量之一的尼古丁可通過(guò)激活蛋白激酶-2誘導(dǎo)MMP-2，導(dǎo)致動(dòng)脈變性和重構(gòu)[8]。Lindholt等人曾在兩個(gè)研究中證明，尼古丁和AAA發(fā)展具有顯著的相關(guān)性[9-10]。因此，積極戒煙，對(duì)抑制動(dòng)脈瘤發(fā)展起著重要的作用。

1.3 高血脂 高膽固醇水平是引起腹主動(dòng)脈粥樣硬化改變及動(dòng)脈瘤退化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)指出，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）通過(guò)炎癥介導(dǎo)途徑使腹主動(dòng)脈基質(zhì)變性，進(jìn)一步促進(jìn)其擴(kuò)張[11]。因此，在確診AAA后，可給予他汀類藥物，限制AAA的發(fā)展[12]。

1.4 糖尿病 糖尿病是心血管事件的一項(xiàng)嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，然而多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，糖尿病與AAA的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。Dattani等人[13]在一項(xiàng)研究中指出，糖尿病有利于延緩AAA瘤體的擴(kuò)大，并且闡述了糖尿病主要從以下四個(gè)通路影響動(dòng)脈瘤瘤體的擴(kuò)張。

1.4.1 細(xì)胞外基質(zhì)體積（extracellular matrix，ECM） 2型糖尿病患者的高血糖和高胰島素血癥，通過(guò)增加膠原蛋白合成、減少M(fèi)MPs表達(dá)和增加彈性蛋白表達(dá)，來(lái)減少ECM，從而導(dǎo)致主動(dòng)脈硬化，影響AAA擴(kuò)張。?strand等人[14]表明，相比于非糖尿病，糖尿病患者動(dòng)脈壁的內(nèi)膜及中膜結(jié)構(gòu)明顯增厚，且主動(dòng)脈壁應(yīng)力減少近20%。這可能是糖尿病患者AAA擴(kuò)張減慢的原因之一。

1.4.2 細(xì)胞外基質(zhì)糖基化和晚期糖基化終產(chǎn)物形成 慢性高血糖與ECM的非酶交聯(lián)相關(guān)，并使可增加管壁硬度的糖基化終產(chǎn)物增多。同時(shí)，糖基化終產(chǎn)物還可以通過(guò)保護(hù)ECM蛋白不被降解，以及影響組織蛋白酶和MMPs產(chǎn)生，維持血管壁結(jié)構(gòu)[13]。高血糖血癥通過(guò)增加管壁硬度、減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解以及MMPs和組織蛋白酶的表達(dá)，來(lái)增加晚期糖基化終產(chǎn)物的形成，對(duì)AAA發(fā)展起保護(hù)作用。

1.4.3 炎癥和氧化應(yīng)激 炎癥細(xì)胞通路上調(diào)是AAA發(fā)生的重要組成部分[15]。糖尿病可能改變AAA炎癥，可能通過(guò)激活T細(xì)胞胰島素受體[16]或產(chǎn)生C肽[17]來(lái)影響單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。高胰島素血癥影響C-肽介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低單核巨噬細(xì)胞活性[18]，從而影響AAA的擴(kuò)張。

1.4.4 管腔內(nèi)血栓生物學(xué) 大多動(dòng)脈瘤內(nèi)都存在腔內(nèi)血栓，可減少主動(dòng)脈壁應(yīng)力起到保護(hù)作用。高血糖血癥通過(guò)減少纖維蛋白溶解，形成密集的纖維蛋白凝塊，增加纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表達(dá)水平，改變腔內(nèi)血栓生物學(xué)。綜合上述途徑，加上治療糖尿病藥物對(duì)AAA的影響來(lái)延緩其發(fā)展[13]。

1.5 高血壓 高血壓是導(dǎo)致AAA發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。每個(gè)循環(huán)周期中產(chǎn)生的離散能量，都可以引起彈力蛋白和膠原纖維的波動(dòng)、緊張及松弛，使得正常血管在正常血壓內(nèi)具有相當(dāng)大的可擴(kuò)展性。但是在動(dòng)脈瘤的主動(dòng)脈中，這種纖維顯著減少。當(dāng)血壓超過(guò)正常水平時(shí)，導(dǎo)致主動(dòng)脈僵硬，進(jìn)一步招募不可擴(kuò)張的纖維，并導(dǎo)致破裂[19]。

2 標(biāo)志物

如果AAA的發(fā)展過(guò)程可以用臨床指標(biāo)去預(yù)測(cè)監(jiān)控，那AAA的診療更具預(yù)見(jiàn)性。Groenveld等人[20]在一項(xiàng)研究中表明，瘤體直徑、s-彈性蛋白肽（s-elastin peptides，SEP）、腔內(nèi)血栓（intraluminal thrombus ，ILT）大小、肺炎衣原體在血清中的陽(yáng)性率，可作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素，而瘤體直徑、峰值壁應(yīng)力（peak wall stress、PWS）可作為動(dòng)脈瘤破裂的有力預(yù)測(cè)因素。此外，還有諸如纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物[10]等?？紤]到研究是基于小樣本量以及臨床方法學(xué)的異質(zhì)性，欲將這些作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤發(fā)展的標(biāo)志物，還應(yīng)進(jìn)行大樣本、前瞻性、方法學(xué)輔助研究，證實(shí)這些標(biāo)志物的可靠性和準(zhǔn)確性。

2.1 生化檢驗(yàn)指標(biāo)

2.1.1 s-彈性蛋白肽（s-elastin peptides，SEP） 彈性蛋白是主動(dòng)脈內(nèi)膜的主要成分之一。有實(shí)驗(yàn)表明，SEP作為彈性蛋白的降解產(chǎn)物可刺激白細(xì)胞聚集和細(xì)胞因子產(chǎn)生。Lindholt等人在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，SEP水平與個(gè)體動(dòng)脈瘤擴(kuò)張率呈溫和而明顯的相關(guān)性[9]。由此指出，SEP可能作為預(yù)測(cè)AAA擴(kuò)張的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.1.2 肺炎衣原體 肺炎衣原體作為一種廣泛傳播的病原菌，除了感染呼吸道上皮細(xì)胞外，還可以感染巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞這些AAA發(fā)病的關(guān)鍵因子，因此肺炎衣原體可能是AAA發(fā)展的因素之一。Falkensammer等人[21]在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，探討不同病原菌與AAA的聯(lián)系，結(jié)果顯示，肺炎衣原體IgA抗體陽(yáng)性的AAA患者比抗體陰性的患者病程進(jìn)展快。Roggerio等人[22]也表明，肺炎衣原體與AAA之間聯(lián)系密切，通過(guò)誘發(fā)加劇外膜炎癥，干擾組織金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑-1抑制MMP-9膠原的降解和凋亡，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張。綜上，肺炎衣原體在血清的陽(yáng)性率可能作為AAA病程進(jìn)展的標(biāo)志物。而Karlsson等人[23]認(rèn)為，AAA與血液的肺炎衣原體抗體滴度沒(méi)有明顯的聯(lián)系。但由于樣本量小，仍需進(jìn)一步去證實(shí)這一標(biāo)志物的價(jià)值。

2.1.3 纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（ plasmin-antiplasmincomplexes，PAPs） 據(jù)報(bào)道半胱氨酸、絲氨酸以及金屬基質(zhì)蛋白酶都參與主動(dòng)脈壁基質(zhì)降解，從而導(dǎo)致AAA發(fā)生。纖溶酶是一種常見(jiàn)的激活劑，通過(guò)激活這三種系統(tǒng)來(lái)參與AAA的發(fā)病過(guò)程，纖溶酶來(lái)源于纖溶酶原，并由纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活抑制劑-1的平衡來(lái)調(diào)節(jié)。然而當(dāng)它進(jìn)入循環(huán)時(shí)，纖溶酶立即被抗纖溶酶滅活，形成PAP。Lindholt等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，PAP和小AAA增長(zhǎng)率與預(yù)測(cè)5年內(nèi)手術(shù)率之間存在顯著、積極的相關(guān)性。由此可見(jiàn)動(dòng)脈瘤患者PAP水平與AAA的發(fā)展具有相關(guān)性。

2.2 影像學(xué)指標(biāo)

2.2.1 腔內(nèi)血栓（intraluminal thrombus ，ILT） 大多AAA中存在ILT，且位置分布不一。ILT通過(guò)減少管壁的氧氣供應(yīng)，造成局部缺氧狀態(tài)，炎癥反應(yīng)增多，進(jìn)一步減低管壁的完整性，造成膨脹或破裂[24]。血栓內(nèi)又是凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)同時(shí)發(fā)生的場(chǎng)所，當(dāng)血栓內(nèi)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)同時(shí)工作時(shí)釋放纖維蛋白酶等物質(zhì)，有可能損傷動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)，削弱動(dòng)脈壁的彈性作用，造成AAA的病情進(jìn)展，而這種效應(yīng)又一定程度抵消了ILT對(duì)主動(dòng)脈璧面應(yīng)力的保護(hù)性作用。Haller等人[25]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ILT負(fù)荷增加與小直徑的AAA破裂相關(guān)，提示高ILT負(fù)荷是高危小AAA的特征。

2.2.2 瘤體直徑 瘤體直徑作為臨床實(shí)踐中最常用來(lái)判斷AAA病程發(fā)展的指標(biāo)，其實(shí)用性及可操作性被公眾認(rèn)可，瘤體直徑越大，瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，臨床上常將瘤體直徑作為判斷AAA是否需要手術(shù)修復(fù)的指標(biāo)。

2.2.3 生物力學(xué)和形態(tài)學(xué)因素 生物力學(xué)分析可以提供形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)方面的新指標(biāo)，這基于當(dāng)壁應(yīng)力超過(guò)壁強(qiáng)度時(shí)動(dòng)脈瘤破裂這一原理[26]。在血管中存在兩種類型的應(yīng)力（單位面積的力），一是血壓產(chǎn)生平面內(nèi)璧面應(yīng)力，導(dǎo)致管壁變形；二是血流順著血管流動(dòng)產(chǎn)生的與管壁平行的剪應(yīng)力[27]。這些指標(biāo)可通過(guò)計(jì)算機(jī)模型獲取，如峰值壁應(yīng)力（peak wall stress，PWS）等，可以作為評(píng)估AAA發(fā)展的預(yù)測(cè)工具。Soto等人[28]通過(guò)對(duì)PWS和直徑與AAA關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于無(wú)癥狀的AAA患者，有癥狀A(yù)AA患者的直徑和PWS明顯增加，并且當(dāng)直徑超過(guò)65 mm時(shí)，有癥狀的AAA群體中PWS明顯高于無(wú)癥狀A(yù)AA。Malkawi等人[29]和Khosla等人[30]分別在兩項(xiàng)分析研究中提到，有癥狀或破裂AAA的PWS明顯高于無(wú)癥狀完整的AAA。同時(shí)Fillinger等人[31]也認(rèn)為，PWS在預(yù)測(cè)AAA破裂方面優(yōu)于直徑。綜上，生物力學(xué)指標(biāo)可能在預(yù)測(cè)AAA破裂具有一定可行性。

3 展望

關(guān)于AAA發(fā)展影響因素的研究眾多，其病理學(xué)發(fā)展過(guò)程包括炎癥介導(dǎo)過(guò)程、蛋白水解、凝血和纖溶系統(tǒng)激活、平滑肌細(xì)胞凋亡、管壁內(nèi)新生小血管產(chǎn)生和AAA細(xì)胞壁生物力學(xué)應(yīng)激[32]?；疾€(gè)體諸如吸煙、高血脂癥等，通過(guò)上述途徑導(dǎo)致動(dòng)脈瘤膨脹及破裂，為制定AAA的隨訪策略提供了指導(dǎo)。當(dāng)前，臨床研究旨在明確AAA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并找到可預(yù)測(cè)其發(fā)展的可行的、具備臨床實(shí)用性和可操作性的標(biāo)志物。但考慮生物標(biāo)志物無(wú)絕對(duì)特異性，加上各中心檢測(cè)水平研究手段不同，各個(gè)研究中心對(duì)于同一指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果有差異，且臨床研究受樣本量等相關(guān)指標(biāo)的限制，但并不意味研究本身無(wú)意義?，F(xiàn)階段，對(duì)于彈性蛋白等生化指標(biāo)及腔內(nèi)血栓等影像學(xué)指標(biāo)的研究也多從病理生理角度解釋AAA的發(fā)展過(guò)程，說(shuō)明這些標(biāo)志物具有病理生理學(xué)的特異性，并且外周血檢測(cè)及CT增強(qiáng)掃描操作簡(jiǎn)便可實(shí)現(xiàn)。因此，開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性、符合方法學(xué)的臨床研究，將這些生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化，更加準(zhǔn)確的評(píng)估AAA的發(fā)展過(guò)程，是臨床工作者期待實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。