孫 翔，張銀光，董 強(qiáng)

隨著世界老年人口的迅速增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)已成為一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。OP一種全身性骨骼疾病，其特征在于骨組織的骨密度降低和骨內(nèi)結(jié)構(gòu)的退化，導(dǎo)致骨脆性增加使發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)性加大。骨折是骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)常見的問題，有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折至關(guān)重要。近年流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲每年有近50萬年齡在50～79歲骨質(zhì)疏松骨折患者，其中女性占總?cè)丝诘?.1%，男性占0.6%。骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，盡管所有年齡段均可能發(fā)生，但是女性比男性的發(fā)病率高。骨質(zhì)疏松性骨折增加患者的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致大量醫(yī)療資源的浪費(fèi)。有流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，上世紀(jì)90年代僅美國(guó)就有400多個(gè)住院病人、340萬個(gè)門診病人和179個(gè)療養(yǎng)院住宿著骨質(zhì)疏松性骨折患者。骨質(zhì)疏松性骨折會(huì)導(dǎo)致劇烈的疼痛并降低患者的活動(dòng)能力，對(duì)其的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。65歲或以上的OP患者中，大約有三分之一發(fā)生了髖關(guān)節(jié)和脊柱的骨折。髖部骨折是OP最嚴(yán)重的后果，其發(fā)生率70～79歲老年人群中最高，并且在發(fā)病1年后，男性累計(jì)死亡率高達(dá)37%，女性累計(jì)死亡率高達(dá)25%。大約一半的患者先是失去正常生理功能，隨后失去獨(dú)立生活的能力，需要長(zhǎng)期護(hù)理。只有一半的幸存者能再次行走，但是其行動(dòng)能力并不能完全恢復(fù)。脊椎骨折常常引起疼痛和脊椎運(yùn)動(dòng)受限，這其中五分之一的患者需要住院治療，有些則需要后續(xù)長(zhǎng)期護(hù)理。在脊柱骨質(zhì)疏松性骨折中，胸腰段骨折發(fā)生率最高，即使在沒有明顯的疼痛的情況下，脊柱的運(yùn)動(dòng)功能同樣會(huì)受到損害[1-2]。近期美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，一處或多處椎體骨折的女性患者，經(jīng)手術(shù)治療后死亡率較非手術(shù)治療高出23%。髖部骨折和椎體骨折，已證明是骨質(zhì)疏松骨折導(dǎo)致患者死亡兩個(gè)重要并發(fā)癥。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，微創(chuàng)技術(shù)在醫(yī)療上應(yīng)用，治療骨質(zhì)疏松性骨折取得了突破性的進(jìn)展，目前臨床上常采用藥物治療和外科微創(chuàng)手術(shù)治療。這里，我們著重介紹骨質(zhì)疏松性骨折治療方法研究進(jìn)展。

1 藥物治療

骨質(zhì)疏松性骨折的治療，應(yīng)充分利用和開發(fā)外科材料、技術(shù)，以求達(dá)到更為堅(jiān)強(qiáng)的內(nèi)固定效果，使患者可以快速康復(fù)、早期下地功能鍛煉，避免發(fā)生廢用性骨質(zhì)疏松。同時(shí)還應(yīng)給予積極、規(guī)范化的抗骨質(zhì)疏松治療，以期達(dá)到預(yù)防再骨折和內(nèi)固定失效的治療效果。因此，改善骨密度是治療的首選方法，其主要包括麻醉止痛藥，嚴(yán)格臥床休息，采用有效的支撐，和同時(shí)給予抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的藥物。骨質(zhì)疏松性骨折早期，主要是保證充足的營(yíng)養(yǎng)供給，每日攝入鈣和維生素D，同時(shí)患者要摒棄不良生活習(xí)慣，如吸煙、酗酒、高脂高膽固醇飲食等[3]。

1.1 抑制骨吸收藥物 骨質(zhì)疏松癥可使用雙膦酸鹽治療。骨質(zhì)疏松癥的病理特征在于骨強(qiáng)度受損，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。有多種因素會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，包括激素喪失（絕經(jīng)后雌激素降低和雄激素剝奪）、醫(yī)源性（糖皮質(zhì)激素使用和移植相關(guān)并發(fā)癥廢用性骨質(zhì)疏松和遺傳因素（如成骨不全），這些病因通?？梢栽趥€(gè)體發(fā)病中重疊。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的特征在于，破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成之間的不平衡，從而使得骨吸收增加。這種相對(duì)不平衡導(dǎo)致骨量降低，骨微結(jié)構(gòu)改變和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。在過去的二十年中，雙膦酸鹽治療已成為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要臨床干預(yù)措施，因?yàn)殡p膦酸鹽能夠選擇性地抑制破骨細(xì)胞活性，從而延緩骨吸收。通常在使用雙膦酸鹽的患者中觀察到伴發(fā)骨折減少和骨密度增加，這種作用被認(rèn)為是由于破骨細(xì)胞形成的新重塑單元的活化頻率下降，從而造成成骨細(xì)胞相對(duì)活性增加。因此，骨小梁結(jié)構(gòu)之間穩(wěn)定，可以延長(zhǎng)其結(jié)構(gòu)支架上的二次礦物質(zhì)沉積的持續(xù)時(shí)間，從而增加達(dá)到最大程度的骨結(jié)構(gòu)單元礦化度，這是雙骨膦酸鹽治療后骨密度改善和骨折風(fēng)險(xiǎn)降低的基礎(chǔ)。目前臨床上主要有兩種類型的雙膦酸鹽，含氮雙膦酸鹽類藥（nitrogencontaining bisphosphonates，NBPs，如阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉，帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸），非含氮雙磷酸鹽（NNBPs，如依替膦酸鈉）。雙膦酸鹽通過引起成熟的破骨細(xì)胞細(xì)胞毒性或代謝性損傷，抑制破骨細(xì)胞附著于骨表面，同時(shí)可以抑制破骨細(xì)胞分化和增殖，破壞破骨細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，從而抑制骨重吸收。自從它們引入臨床實(shí)踐以來，雙膦酸鹽已經(jīng)改變了一系列以破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收為特征的骨骼疾病的臨床治療。因此，雙膦酸鹽合理的使用為符合適應(yīng)癥的患者提供了明顯的臨床益處，其超過了與二膦酸鹽使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)對(duì)于接受雙膦酸鹽治療的所有患者，維持足夠的鈣和維生素D攝入也是至關(guān)重要。除了雙膦酸鹽藥物，還有很多藥物被證明有抑制骨吸收的作用，可以用來臨床。Hoyer-Kuhn等[4]研究表明，抗破骨細(xì)胞分化因子的拮抗劑地諾塞麥可以抑制骨祖細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。Src磷酸激酶家族的抑制劑塞卡替尼通過I期臨床試驗(yàn)證明可以顯著抑制破骨細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[5]。美伐他汀臨床上是用來治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，近期研究發(fā)現(xiàn)，美伐他汀可以抑制多核破骨細(xì)胞形成，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，并誘導(dǎo)成熟的破骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡，提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和非選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是非甾體類的合成藥物，它們對(duì)骨骼和心血管系統(tǒng)具有與雌激素相似的生物學(xué)功能，但對(duì)于乳房和子宮內(nèi)膜沒有任何的毒副作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可以促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨重吸收。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬、拉索昔芬、和巴多昔芬是最近已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)用于臨床治療[6-7]。降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的活性并減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而減少骨量丟失，是臨床上治療骨質(zhì)疏松性骨折的二線用藥。降鈣素可以通過靜脈注射、鼻內(nèi)吸入和口服運(yùn)用，比其他藥物使用方式更方便。臨床試驗(yàn)證明，降鈣素作用于破骨細(xì)胞，通過抑制破骨功能治療骨質(zhì)疏松，但作用機(jī)制不甚明確，目前降鈣素已成為治療各種類型骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)用藥，具有強(qiáng)烈抑制破骨細(xì)胞的作用，短期內(nèi)可迅速抑制破骨細(xì)胞的活性，起到抑制破骨細(xì)胞的增殖和減少其數(shù)量的作用，從而達(dá)到抑制骨吸收和降低骨轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松的長(zhǎng)期治療目的[8-9]。

1.2 提高骨密度、改善骨質(zhì)類藥物 特立帕肽是一類人工合成的肽類激素衍生物，即重組人甲狀旁腺激素肽（recombinant human Parathyroid hormone，rhPTH）。特立帕肽是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的同化劑，其可以刺激成骨細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)骨形成、改善骨質(zhì)量。它通過與PTH / PTHrP 1型受體結(jié)合，它能直接刺激骨形成活躍與不活躍的部位骨重建，并啟動(dòng)新的骨重塑網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)有研究表明，特立帕肽可以快速促進(jìn)骨形成而不伴有骨細(xì)胞的吸收[10]。

骨質(zhì)疏松癥在促進(jìn)骨形成藥物使用開始之前，排除禁忌很重要，并需謹(jǐn)慎檢查血清鈣、白蛋白、磷、肌酐、堿性磷酸酶和25-羥基維生素D水平，一般來講，高鈣血癥患者禁用PTH / PTHrP類似藥物。另外，PTH / PTHrP類似物不得用于原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（例如佩吉特病史、輻射病例）患者及骨轉(zhuǎn)移瘤患者。具有腎結(jié)石病史的患者，應(yīng)盡量避免使用PTH / PTHrP類似物。同時(shí)應(yīng)該慎重使用該類藥物的患者還有維生素D缺乏的患者其血清維生素D儲(chǔ)存量為30 ng/dL。越來越多的證據(jù)表明，特立帕肽在骨折治療中有促進(jìn)骨折愈合的作用，然而特立帕肽目前尚未獲得FDA批準(zhǔn)用于治療骨折愈合資格，但是已被許多臨床醫(yī)生頒發(fā)了“許可證”。雖然先前已有許多臨床前研究已經(jīng)證明，PTH可以促進(jìn)骨折愈合，然而在一項(xiàng)絕經(jīng)前婦女下肢應(yīng)力性骨折特立帕肽治療的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，特立帕肽治療組在治療8周后產(chǎn)生了明顯的骨形成，使用特立帕肽組（83.3%），與安慰劑組（57.1%）有明顯促進(jìn)的應(yīng)力性骨折愈合的作用。研究發(fā)現(xiàn)在愈合率上，兩者之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

狄諾塞麥?zhǔn)且环N單克隆抗體，可阻斷核受體激活劑的結(jié)合因子kB受體的配體，后者是破骨細(xì)胞形成、激活和生存的重要作用位點(diǎn)。有研究報(bào)道，100名患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女分別分為接受特立帕肽治療（20 mg/d）組，狄諾塞麥治療組（每6個(gè)月60 mg）及兩者聯(lián)合治療組。經(jīng)過12個(gè)月的治療后發(fā)現(xiàn)，腰椎骨密度在聯(lián)合治療組中增加更多（9.1%），而單獨(dú)使用特立帕肽和狄諾塞麥組分別為6.2%和5.5%。股骨頸和全髖骨密度在聯(lián)合組中增加也是最多。雖然目前沒有更多的數(shù)據(jù)支撐，但是研究者認(rèn)為特立帕肽和狄諾塞麥一起使用可以用于治療骨折風(fēng)險(xiǎn)最高的患者。我們認(rèn)為，還需要有更多的高質(zhì)量的臨床研究探討特立帕肽對(duì)于骨折愈合作用的影響。其他可以促進(jìn)骨形成的藥物包括雷尼酸鍶，其可以通過鈣敏感受體抑制破骨細(xì)胞功能，同時(shí)促進(jìn)對(duì)成骨細(xì)胞分化和增殖，增加骨密度[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折患者使用雷尼酸鍶治療后，會(huì)出現(xiàn)一些常見的不良反應(yīng)，如心血管事件、靜脈血栓栓塞、心肌梗塞、胃腸不適體征和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如頭痛、癲癇發(fā)作，以及記憶喪失[12]。因此，該藥物對(duì)于骨質(zhì)疏松的安全性還需要進(jìn)一步的探討。

2 手術(shù)治療

根據(jù)骨質(zhì)疏松患者發(fā)生易骨折的部位，主要包括骨質(zhì)疏松性非椎體骨折和骨質(zhì)疏松性椎體骨折。這類患者發(fā)生骨折后，需要及時(shí)采用有效的手術(shù)緩解患者的痛苦，挽救患者的生命，改善其生活質(zhì)量。

2.1 骨質(zhì)疏松性非椎體骨折骨折 臨床上對(duì)這類骨質(zhì)疏松性骨折患者進(jìn)行螺釘內(nèi)固定時(shí)，應(yīng)將固定螺釘放置在骨骼質(zhì)量最好的地方。當(dāng)需要鋼板固定時(shí)，在保證骨折部位穩(wěn)定的前提下，應(yīng)盡可能減少鋼板與骨的接觸面積[13]。最近的研究表明，骨自體移植物或同種異體移植物，骨水泥或骨替代物等新型技術(shù)，可以用來治療骨質(zhì)疏松性骨折，并且能減少骨折再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者的痛苦，提升患者的幸福感[14]。

2.2 骨質(zhì)疏松性椎體骨折 臨床上治療椎體骨質(zhì)疏松性骨折的微創(chuàng)手術(shù)主要有經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）、球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）。Barr等[15]研究者提出，對(duì)于非手術(shù)治療（保守治療）無效并伴有高度疼痛的患者，PVP是最合適的治療方法。同時(shí)美國(guó)矯形外科學(xué)會(huì)（AAOS）建議，椎體骨折疏松性骨折在非手術(shù)治療無效的條件下，可以選擇PVP。PKP是美國(guó)Kyphon公司研制的一種可以用于臨床手術(shù)的膨脹球囊，其逐漸演變成目前臨床上治療骨質(zhì)疏松性骨折的技術(shù)—經(jīng)皮球囊椎體成形術(shù)（balloon kyphoplasty,BKP），其是在經(jīng)皮椎體成形術(shù)基礎(chǔ)上，于注射導(dǎo)管到達(dá)椎體內(nèi)指定區(qū)域后加用擴(kuò)張球囊，使傷椎盡可能的恢復(fù)一定的高度，緩解后凸畸形。然后在球囊擴(kuò)張形成的空間里注入骨水泥，起到增加椎體強(qiáng)度和穩(wěn)定性的作用。Karliner等通過一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患有骨質(zhì)疏松性椎體骨折的患者，需要在非手術(shù)治療之前進(jìn)行經(jīng)皮球囊BKP的手術(shù)，其可以明顯提高患者的治愈率并且減少患者的疼痛[16]

Wang等通過一項(xiàng)納入845名患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，PKP和PVP兩種術(shù)式在長(zhǎng)期疼痛緩解率、術(shù)后功能恢復(fù)程度以及術(shù)后鄰近椎體再次骨折的發(fā)生率均較為相近。但相較PVP而言，PKP能產(chǎn)生更好的支撐作用，更好的短期疼痛緩解率，更有效地降低脊柱后凸角。但也存在著手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高的缺點(diǎn)。對(duì)于急性壓縮性骨折而言，如果椎體整體壓縮程度較大，后凸畸形較為明顯且椎體后緣存在損傷考慮時(shí)，則優(yōu)先選擇行PKP 治療。而對(duì)于壓縮程度較小、椎體后緣完整的骨折，則可以優(yōu)先選擇PVP術(shù)。除此之外，美國(guó)的一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)研究顯示，PKP在降低術(shù)后死亡率上具有明顯優(yōu)勢(shì)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在臨床上出現(xiàn)很多新型的椎體系統(tǒng)來代替球囊，其中包括Vessel-X骨材料填充椎體成形術(shù)，蛋殼技術(shù)，Kiva椎體成形術(shù)等[17-18]。

綜上所述，微創(chuàng)手術(shù)造成的損傷較小，并且可以顯著的緩解疼痛，快速恢復(fù)傷椎高度和矯正脊柱后凸畸形，目前已成為手術(shù)治療骨質(zhì)疏松性椎體骨折的首選方法。但手術(shù)治療同時(shí)，也存在弊端，其對(duì)患者的副作用大，并且患有骨質(zhì)疏松性骨折的患者大多為老年人，不適合選擇該類手術(shù)治療。

4 總結(jié)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人類壽命延長(zhǎng)，人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率逐年增加。目前還沒有明確評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)OP患者發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)。只有當(dāng)患者發(fā)生骨折后才能被確診為骨質(zhì)疏松性骨折。目前，臨床上已有多種增加骨密度藥物降低OP患者發(fā)生髖部骨折和椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但是藥物直接治療骨質(zhì)疏松性骨折存在藥效作用時(shí)間短，療效不明顯，長(zhǎng)期服用毒副作用較大等缺點(diǎn)，并且目前大多數(shù)治療骨質(zhì)疏松性骨折的新藥仍處于研究階段。手術(shù)可以快速恢復(fù)骨質(zhì)疏松癥患者椎體高度，矯正椎體后凸的畸形，緩解骨質(zhì)疏松性骨折患者的疼痛。但是由于骨質(zhì)疏松癥是長(zhǎng)期進(jìn)行性疾病，患者接受微創(chuàng)手術(shù)治療后，其臨近的椎體再次的發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，在臨床治療過程中應(yīng)注重藥物的使用方法、劑量、療程以及藥物間的相互配伍，根據(jù)骨密度、骨代謝標(biāo)志物等臨床指標(biāo)，評(píng)定患者處于骨質(zhì)疏松的哪個(gè)階段，確定最佳治療方案，減輕患者痛苦。治療骨質(zhì)疏松性骨折目前面臨著巨大挑戰(zhàn)，需要廣大科研工作和臨床醫(yī)生共同努力。