潘東 邢士超 徐杰豐 岑燕蓉 李子龍

近年來(lái)，癌癥發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)。Kapil等[1]研究顯示約30%的一般癌癥患者有不同程度的疼痛癥狀；而晚期癌癥患者疼痛比例更是高達(dá)60%～90%，其中50%左右為劇烈疼痛。癌痛的產(chǎn)生不但嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量，而且也給患者家屬帶來(lái)一定的經(jīng)濟(jì)壓力與精神壓力，因此癌痛控制治療成為了癌癥治療的重要組成部分[2]。目前阿片類(lèi)藥物在癌痛治療中具有重要地位[3]，但要做到規(guī)范、準(zhǔn)確給藥避免劑量過(guò)大產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或劑量過(guò)低導(dǎo)致不能有效控制疼痛則需要進(jìn)行給藥劑量的滴定。臨床傳統(tǒng)滴定方法包括短效阿片類(lèi)藥物滴定法[4]和長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物背景滴定法[5]，但這兩種傳統(tǒng)滴定方法均存在滴定過(guò)程較繁瑣，滴定周期較長(zhǎng)，患者需住院治療等局限性。為減少傳統(tǒng)滴定方法中遇到的不足，筆者嘗試應(yīng)用簡(jiǎn)易滴定法[6]控制和調(diào)整阿片類(lèi)藥物耐受癌痛患者給藥劑量，并從滴定周期、滴定達(dá)穩(wěn)時(shí)間、滴定劑量、滴定達(dá)穩(wěn)劑量及不良反應(yīng)等方面與背景滴定法比較，為腫瘤疼痛臨床治療提供一種新的思路和依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2017年1月至2018年8月在本院接受長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物口服鎮(zhèn)痛治療的癌痛患者85例，其中肺癌34例，結(jié)腸癌和胃癌各11例，食管癌9例，肝癌、輸尿管癌、下咽癌、胰腺癌、直腸癌各3例，膽囊癌、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌分別各1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）阿片類(lèi)藥物耐受。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受定義，口服嗎啡60mg/d或口服羥考酮30mg/d 1周及以上即為阿片類(lèi)藥物耐受。（2）疼痛數(shù)字模擬評(píng)分（numerical rating scale，NRS）[7]≥4 分（NRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛）。（3）生存質(zhì)量卡氏評(píng)分（Karnofskyperformance scale，KPS）＞60分（KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為死亡，100分為正常體征，得分越高，健康狀況越好，其中60分以上生活可自理）。（4）無(wú)阿片類(lèi)藥物使用禁忌證，無(wú)合用其他非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除重度肝腎功能不全，心肺功能障礙，腸梗阻患者。（2）服用大劑量阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛者（即口服等效嗎啡劑量≥300mg/d[8]）。采用隨機(jī)數(shù)字表法將85例患者分為背景滴定組40例和簡(jiǎn)易滴定組45例。兩組患者性別、年齡、腫瘤分布情況、初始NRS評(píng)分、KPS評(píng)分和滴定前24h阿片類(lèi)藥物使用劑量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 1。

1.2 藥品 鹽酸羥考酮控釋片10mg（批號(hào)：195028）、40mg（批號(hào)：193737），鹽酸嗎啡緩釋片 10mg（批號(hào)：1609231）、30mg（批號(hào)：1608121）購(gòu)于瑞士萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司；鹽酸嗎啡片5mg（批號(hào)：20160327）購(gòu)于中國(guó)青海制藥廠；鹽酸嗎啡注射液10mg（批號(hào)：161109-2）購(gòu)于中國(guó)東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3 治療方法

1.3.1 背景滴定組 根據(jù)患者NRS評(píng)分決定是否調(diào)整劑量，如患者出現(xiàn)疼痛NRS評(píng)分≥4分，則繼續(xù)使用原長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物，同時(shí)用與前24h總劑量10%～20%等效的鹽酸嗎啡片作為滴定劑量，口服后觀察1h。若NRS評(píng)分增加，則滴定劑量增加50%～100%再觀察和評(píng)分；若NRS評(píng)分未變，則再次重復(fù)給予相同滴定劑量后再觀察和評(píng)分；若NRS評(píng)分降至0～3分，則按需給藥。計(jì)算前24h阿片類(lèi)藥物使用總量，累計(jì)換算成原用長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物，分為2等份，每12h給藥1次。持續(xù)48h患者自覺(jué)疼痛控制滿意[10]且NRS評(píng)分≤3分，則滴定結(jié)束。

1.3.2 簡(jiǎn)易滴定組 根據(jù)患者爆發(fā)痛次數(shù)或疼睡眠狀況每12h調(diào)整1次滴定劑量：（1）若疼痛不影響睡眠且12h內(nèi)爆發(fā)痛次數(shù)＜3次，則維持當(dāng)前劑量不變；（2）若疼痛影響睡眠或12h內(nèi)爆發(fā)痛次數(shù)≥3次，則在前一次長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物給藥基礎(chǔ)上劑量再增加50%，增加部分作為滴定劑量，每12h滴定1次；（3）疼痛控制持續(xù)48h不影響睡眠且12h內(nèi)爆發(fā)痛次數(shù)＜3次，則滴定結(jié)束，并以最后一次給藥劑量作為維持劑量，每12h給藥1次。（4）48h內(nèi)仍未滿意控制疼痛的患者，應(yīng)有醫(yī)師再次介入。滴定過(guò)程中，針對(duì)爆發(fā)痛患者采用口服與前24h總劑量10%～20%等效的嗎啡即釋片進(jìn)行解救。簡(jiǎn)易滴定組實(shí)施流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 簡(jiǎn)易滴定組實(shí)施流程圖

1.3.3 不良反應(yīng)處理 患者長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物若出現(xiàn)便秘等情況，滴定前予以乳果糖口服液口服，以防便秘發(fā)生。若出現(xiàn)惡心、嘔吐則予以胃動(dòng)力藥物甲氧氯普胺片治療。

1.4 療效評(píng)價(jià) 比較兩組患者滴定周期、滴定達(dá)穩(wěn)時(shí)間、最高NRS評(píng)分、滴定劑量、滴定達(dá)穩(wěn)劑量和不良反應(yīng)發(fā)生率。滴定周期定義：滴定完成時(shí)所需的滴定次數(shù)。滴定達(dá)穩(wěn)時(shí)間定義：從滴定開(kāi)始至結(jié)束所需的時(shí)間。最高NRS評(píng)分定義：滴定過(guò)程中記錄的患者疼痛最大數(shù)字評(píng)分。滴定劑量定義：滴定過(guò)程中的每一次滴定劑量之和。滴定達(dá)穩(wěn)劑量定義：滴定結(jié)束后，患者服用的阿片類(lèi)藥物日總劑量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)正態(tài)性分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 與背景滴定組相比，簡(jiǎn)易滴定組滴定周期縮短、滴定達(dá)穩(wěn)時(shí)間減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），但兩組滴定過(guò)程中最高NRS評(píng)分、滴定劑量和滴定達(dá)穩(wěn)劑量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 85例患者在整個(gè)滴定過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且無(wú)藥物濫用現(xiàn)象發(fā)生。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為便秘及惡心、嘔吐。簡(jiǎn)易滴定組便秘發(fā)生率為26.7%（12/45），惡心、嘔吐發(fā)生率為24.4%（11/45）；背景滴定組便秘發(fā)生率為25.0%（10/40），惡心、嘔吐發(fā)生率為 22.5%（9/40），兩組便秘及惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

腫瘤患者的生存期與疼痛控制相關(guān)，疼痛滴定是癌痛規(guī)范化治療的第一步[11]。而阿片類(lèi)藥物治療癌癥疼痛是一種快速有效的控制方法，但因每例患者個(gè)體差異大，對(duì)阿片類(lèi)藥物敏感程度也不盡相同。伴隨疾病的進(jìn)展，原疼痛控制良好的阿片類(lèi)藥物耐受患者會(huì)出現(xiàn)疼痛加重，與此同時(shí)，阿片類(lèi)藥物介導(dǎo)的抗傷害性感受通路脫敏，亦可使藥物效能下降，量效曲線右移[12]，這類(lèi)患者臨床疼痛控制往往較難，目前常用的長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物背景滴定法是在維持原長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物使用的基礎(chǔ)上，當(dāng)NRS評(píng)分≥4分，按照前24h阿片給藥總量的10%～20%（按嗎啡計(jì)）逐步進(jìn)行即釋嗎啡片或嗎啡注射液滴定，直至疼痛控制滿意。此法雖能有效控制疼痛，但步驟較為繁瑣，通常需要患者住院完成治療，這不但給患者及其家庭帶來(lái)額外的經(jīng)濟(jì)和精神壓力，而且也在一定程度上占用了非必需的病房醫(yī)療資源。因此需要探尋一種新的簡(jiǎn)易有效的滴定方法，既能有效控制疼痛又能讓患者在門(mén)診也可以完成疼痛控制劑量的調(diào)整。

本研究中85例癌痛患者均對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受，且疼痛持續(xù)加重。簡(jiǎn)易滴定組根據(jù)患者睡眠或爆發(fā)痛次數(shù)調(diào)整劑量，睡眠受影響或日爆發(fā)痛次數(shù)≥3次則在原有阿片類(lèi)藥物使用基礎(chǔ)上，劑量增加50%，反之劑量維持不變。背景滴定組在原長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物使用的基礎(chǔ)上逐步進(jìn)行即釋嗎啡片或嗎啡注射液滴定。結(jié)果從數(shù)據(jù)上顯示，與背景滴定組相比，簡(jiǎn)易滴定組患者滴定周期縮短、滴定達(dá)穩(wěn)時(shí)間減少，而且最高NRS評(píng)分及不良反應(yīng)亦較為穩(wěn)定。從兩組治療方法上比較，簡(jiǎn)易滴定法判斷指標(biāo)——睡眠質(zhì)量與爆發(fā)痛次數(shù)，通俗易懂，而且劑量調(diào)整算法便捷，僅需在上一次給藥基礎(chǔ)上增加50%，患者及家屬較易掌握，有條件自行完成給藥劑量的調(diào)整。而背景滴定法判斷標(biāo)準(zhǔn)需要用到醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)的NRS評(píng)分法，滴定劑量需要多次等效換算才能得出，一般患者很難自行掌握，只有在專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員幫助下才能完成劑量調(diào)整。此外，簡(jiǎn)易滴定法治療過(guò)程中出現(xiàn)的爆發(fā)痛，當(dāng)前研究采用口服與前24h阿片總劑量10%～20%等效的嗎啡即釋片進(jìn)行解救，但是否有更好的解決方法，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，簡(jiǎn)易滴定法是一種通過(guò)癌痛患者睡眠質(zhì)量與爆發(fā)痛次數(shù)來(lái)調(diào)整阿片類(lèi)藥物口服給藥劑量，從而控制疼痛的滴定方法。其滴定周期短，疼痛控制迅速有效，不良反應(yīng)平穩(wěn)，方法簡(jiǎn)單，患者或家屬易掌握，因此具有時(shí)效優(yōu)勢(shì)和操作優(yōu)勢(shì)，值得在阿片類(lèi)藥物口服耐受的癌痛患者中嘗試應(yīng)用。