童露露 周琦浩 沈堅(jiān)英 邊平達(dá) 陳錦平

唑來(lái)膦酸是目前國(guó)內(nèi)最常用的雙膦酸鹽類(lèi)（BPs）藥物之一，它能迅速抑制破骨細(xì)胞的功能，減少骨吸收，提高骨密度，降低老年骨質(zhì)疏松癥（OP）患者髖部、椎體和其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。但靜脈滴注該藥后，容易出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀等急性期反應(yīng)[3]。發(fā)熱不僅是最常見(jiàn)的癥狀，而且是一個(gè)可以監(jiān)測(cè)的客觀(guān)癥狀[3]，那么老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后發(fā)熱的相關(guān)因素有哪些，目前國(guó)內(nèi)外還缺少類(lèi)似的研究。本研究旨在分析老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月至2018年12月在浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)住院治療的老年男性O(shè)P患者140 例，年齡 70～96（84.10±4.08）歲，其中有 BPs藥物使用史61例、藥物過(guò)敏史29例、高血壓73例、冠心病27例、2型糖尿病29例、慢性阻塞性肺疾病（COPD）32例、慢性胃炎33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥70歲的男性，且經(jīng)雙能X線(xiàn)吸收法測(cè)定髖部和腰椎骨密度后診斷為OP，或有脆性骨折史。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有慢性腎功能不全（肌酐清除率≤35ml/min）、低鈣血癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松和惡性腫瘤晚期等疾病的患者。

1.2 方法 詢(xún)問(wèn)并記錄每例老年男性O(shè)P患者的年齡、BPs藥物使用史、藥物過(guò)敏史和伴隨疾病。測(cè)量其身高和體重，計(jì)算BMI。每例老年男性在接受骨密度測(cè)定、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（包括骨代謝標(biāo)志物、血生化指標(biāo)和性激素）后，接受唑來(lái)膦酸靜脈滴注和體溫測(cè)量。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2.1 骨密度測(cè)定 由專(zhuān)人負(fù)責(zé)，選擇美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Lunar Prodigy雙能X線(xiàn)骨密度儀進(jìn)行測(cè)量。每天測(cè)量前均用腰椎模型測(cè)試儀器精密度，測(cè)量時(shí)患者仰臥在掃描臺(tái)正中，腳固定在特制腳架上以確保下肢處于內(nèi)旋位，使用標(biāo)準(zhǔn)掃描模式測(cè)量患者的股骨頸骨密度（FNBMD）、總髖部骨密度（THBMD）、L1～4骨密度（LSBMD）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 清晨6：30～7：30抽取患者空腹肘靜脈血適量。

1.2.2.1 骨代謝標(biāo)志物檢測(cè) 選擇日本Roche Cobas e 601免疫發(fā)光分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清Ⅰ型膠原羧基末端肽交聯(lián)（CTX）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（P1NP）、骨鈣素、25-羥基維生素 D[25（OH）D] 和甲狀旁腺素。

1.2.2.2 血生化指標(biāo)檢測(cè) 選擇日本日立7080全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、血鐵等。

1.2.2.3 性激素檢測(cè) 選擇美國(guó)雅培i2000 SR全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)睪酮和雌二醇。

1.2.3 唑來(lái)膦酸治療和體溫測(cè)量 先后靜脈滴注氯化鈉注射液（杭州民生藥業(yè)有限公司）500ml、唑來(lái)膦酸（瑞士Novartis Pharma Stein AG公司，批號(hào)：SU654，規(guī)格：5mg/100ml）5mg和氯化鈉注射液（杭州民生藥業(yè)有限公司）250ml，總滴注時(shí)間不少于3h。輸液結(jié)束后每隔8h測(cè)量1次患者口腔溫度，持續(xù)72h，以溫度≥37.3℃為發(fā)熱。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用logistic回歸分析老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年男性O(shè)P患者BPs藥物使用史、藥物過(guò)敏史、伴隨疾病與發(fā)熱的關(guān)系 140例老年男性O(shè)P患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后有47例（33.57%）出現(xiàn)急性發(fā)熱，其中最高 39.7℃，平均（38.46±0.61）℃，包括低熱（37.4～38℃）14例（29.79%）、中等熱（38.1～39℃）26例（55.32%）、高熱（39.1～41℃）7例（14.89%）。老年男性O(shè)P患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱僅與BPs藥物使用史有關(guān)（P＜0.01），而與藥物過(guò)敏史和伴隨疾病均無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 老年男性O(shè)P患者BPs藥物使用史、藥物過(guò)敏史和伴隨疾病與發(fā)熱的關(guān)系[例（%）]

2.2 老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱的相關(guān)因素分析 以發(fā)熱為因變量，以BPs藥物使用史、年齡、BMI、FNBMD、THBMD、LSBMD、骨代謝標(biāo)志物［CTX、P1NP、骨鈣素、25（OH）D、甲狀旁腺素］、生化指標(biāo)（血糖、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、血鐵）、睪酮和雌二醇為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱的相關(guān)因素有BPs藥物使用史、25（OH）D 和年齡（均P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱的相關(guān)因素分析

3 討論

本研究結(jié)果表明，33.57%的老年男性O(shè)P患者在接受唑來(lái)膦酸治療后出現(xiàn)發(fā)熱，其中55.32%是中等熱，也有出現(xiàn)39.1℃以上的高熱。老年男性O(shè)P患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，主要是由于唑來(lái)膦酸迅速抑制破骨細(xì)胞中的法尼基焦磷酸合成酶，從而阻止破骨細(xì)胞中的香葉基焦磷酸向法尼基焦磷酸轉(zhuǎn)化，迅速積聚的香葉基焦磷酸激活體內(nèi)的γδT細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)所致[4]。本研究結(jié)果顯示，老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后是否出現(xiàn)急性發(fā)熱，與患者的過(guò)敏史、伴隨疾病、BMI、血生化指標(biāo)和骨代謝標(biāo)志物等均無(wú)關(guān)，但與其BPs藥物使用史、血清25（OH）D水平和年齡有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，有BPs藥物使用史的老年男性O(shè)P患者，在接受唑來(lái)膦酸治療后，其發(fā)熱發(fā)生率明顯低于無(wú)BPs藥物使用史的患者，這與類(lèi)似的研究結(jié)果一致。如Black等[5]觀(guān)察了3 862例絕經(jīng)后OP患者連續(xù)3次（每年1次）靜脈滴注唑來(lái)膦酸（5mg）后發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀等急性期反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1次、第2次、第3次后上述癥狀的發(fā)生率分別為31.6%、6.6%和2.8%。有BPs藥物使用史的老年OP患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后發(fā)熱發(fā)生率較低，與這些患者再次使用BPs后體內(nèi)香葉基焦磷酸積聚的速度較慢、γδT細(xì)胞對(duì)積聚香葉基焦磷酸的應(yīng)激反應(yīng)較弱有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，血清25（OH）D水平較高的老年男性O(shè)P患者在接受唑來(lái)膦酸治療后，發(fā)熱發(fā)生率較低，這是因?yàn)闄C(jī)體免疫細(xì)胞中存在維生素D受體，而維生素D具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用[6]。Catalano等[7]把60例絕經(jīng)后OP患者隨機(jī)分成兩組，其中1組在靜脈滴注唑來(lái)膦酸前5d口服300 000U維生素D3膠丸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D的絕經(jīng)后OP患者急性期反應(yīng)發(fā)生率較少、血清炎癥標(biāo)志物（包括超敏C反應(yīng)蛋白）增高幅度較低，這說(shuō)明補(bǔ)充維生素D有助于降低老年OP患者接受唑來(lái)膦酸治療后急性期反應(yīng)（包括發(fā)熱）的發(fā)生率。

本研究結(jié)果表明，年齡也是老年男性O(shè)P患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后出現(xiàn)急性發(fā)熱的相關(guān)因素，提示老年男性O(shè)P患者的年齡越高，在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后越容易出現(xiàn)發(fā)熱，這可能與高齡老年男性O(shè)P患者機(jī)體免疫功能較低、體溫調(diào)節(jié)中樞功能下降和腎功能衰退等因素有關(guān)[8]。因此，高齡老年男性O(shè)P患者在接受該藥治療后，應(yīng)注意多喝水、勤測(cè)體溫，一旦出現(xiàn)體溫升高，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施，如服用乙酰氨基酚、布洛芬等解熱止痛藥物[5]。

綜上所述，老年男性O(shè)P患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后容易出現(xiàn)急性發(fā)熱，其中無(wú)BPs藥物使用史、血清25（OH）D水平較低、年齡較高的患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱。本研究結(jié)果為減少老年男性O(shè)P患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后出現(xiàn)發(fā)熱等急性期反應(yīng)提供了預(yù)防思路，比如在使用該藥前，預(yù)防性地應(yīng)用其他BPs藥物（如口服阿侖膦酸鈉）[9]和補(bǔ)充維生素D[10]，而對(duì)年齡較高、體質(zhì)較差的老年男性O(shè)P患者則應(yīng)謹(jǐn)慎使用唑來(lái)膦酸。