趙翠 王海峰 謝國民

抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病，又稱抗IgLON5抗體腦病，是一種極為罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。2014年Sabater等[1]首次報道了抗IgLON5抗體腦病，截止目前為止國外報道20余例?，F(xiàn)對國內(nèi)已報道的5例及本院發(fā)現(xiàn)的1例，共6例，進行臨床匯總分析。

1 資料和方法

1.1 資料 以“抗IgLON5抗體腦病”為關(guān)鍵詞檢索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)及Pubmed等文獻庫，發(fā)現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院任海濤等[2]報道3例（文中例1～3），北京同仁醫(yī)院朱麗平等[3]報道1例（文中例4），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院Tao等[4]報道1例（文中例 5）；合并本院2018年8月診斷明確的1例（文中例6），共6例，無重復(fù)病例。

1.2 方法 對6例患者的臨床癥狀、輔助檢查、診治方案及臨床轉(zhuǎn)歸進行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 6例患者中，男4例，女2例；年齡57～70（62.3±4.1）歲；病程7個月至5年；診斷的中位時間為24個月，見表1。

表1 患者一般情況

2.2 臨床表現(xiàn) 6例患者均有睡眠障礙，表現(xiàn)為失眠，睡眠行為異常（如睡眠中出現(xiàn)身體扭動、吐口水、抽打自己、撞墻、語無倫次），睡眠呼吸暫停，喘鳴及打鼾等。6例患者中僅例2無運動癥狀，其余5例存在不同形式的運動癥狀：例1表現(xiàn)為口唇不自主運動，動作遲緩，小碎步，肌張力增高；例3表現(xiàn)為震顫，碎步，肌張力增高；例4表現(xiàn)為頭暈，行走不穩(wěn)，輪替試驗及跟膝脛試驗均陽性；例5表現(xiàn)為四肢無力及肌肉萎縮；例6表現(xiàn)為口唇不自主運動，四肢舞動，行走不穩(wěn)，四肢肌張力明顯減低，指鼻試驗、輪替試驗及跟膝脛試驗均陽性。6例患者均存在球麻痹癥狀，表現(xiàn)為不同程度的構(gòu)音障礙及吞咽困難。2例患者存在眼球活動障礙，例4表現(xiàn)為雙眼球上視及外展受限；例6表現(xiàn)為右眼球外展及內(nèi)收均受限，左眼球外展受限，雙眼球上視及下視受限。4例患者存在認(rèn)知功能障礙（例1、例2、例3和例6）；3例患者存在精神癥狀（例2、例3和例6）；4例患者存在自主神經(jīng)癥狀（例 2、例 3、例 4和例 6）。

2.3 既往史 3例有高血壓病史（例1、例3和例4），2例有糖尿病史（例3和例6），1例有白癜風(fēng)病史（例2），1例有高脂血癥病史（例4），1例有下肢深靜脈血栓病史（例 3）。

2.4 輔助檢查

2.4.1 血清相關(guān)指標(biāo) 6例患者常規(guī)化驗包括血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、血清結(jié)締組織病相關(guān)抗體均未見明顯異常；5例患者行血清副腫瘤抗體檢測均為陰性。6例患者抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體、抗α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸1型受體抗體、抗α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸2型受體抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體、抗γ-氨基丁酸B受體抗體、抗二肽基肽酶樣蛋白抗體等7種自身免疫性腦炎抗體均陰性。

2.4.2 腦脊液檢測 6例患者腦脊液中上述7種自身免疫性腦炎抗體均陰性、腦脊液常規(guī)WBC均正常。3例腦脊液生化蛋白輕度升高，其中例1及例2寡克隆區(qū)帶陽性并伴有腦脊液IgG升高，例4 IgG合成率正常；其余3例腦脊液生化蛋白及IgG均正常。

2.4.3 IgLON5抗體結(jié)果 6例患者血清抗IgLON5抗體均呈強陽性；4例腦脊液抗IgLON5抗體強陽性，2例腦脊液抗IgLON5呈弱陽性（例1和例5）。

2.4.4 基因檢測結(jié)果 除例6患者未行基因檢測，其余5例均行HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501基因檢測，檢測發(fā)現(xiàn)5例患者HLA-DQB1*0501基因均為陽性；4例患者HLA-DRB1*1001基因為陽性，1例患者HLA-DRB1*1001基因為陰性（例1）。

2.4.5 神經(jīng)影像學(xué)檢查 例4頭顱MRI表現(xiàn)為散在脫髓鞘病變及老年性腦改變；例6表現(xiàn)為老年性腦改變；其余4例頭顱MRI均未見明顯異常。3例患者（例1、例2和例5）行PET檢查均無系統(tǒng)性惡性腫瘤提示，其中例1雙側(cè)中央前回、基底核及小腦代謝不均勻增高；例2左額葉及顳葉代謝減低，雙側(cè)尾狀核代謝減低，雙側(cè)殼核不均勻代謝增高。例6患者肌電圖表現(xiàn)為四肢肌肉及椎旁肌廣泛的神經(jīng)元性損害。

2.4.6 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）檢查 例1 PSG檢查：呼吸暫停與低通氣指數(shù)（AHI）17.5次/h（健康人＜5.0次/h），主要表現(xiàn)為低通氣，最低和平均血氧飽和度分別為72%和95%。例2第1次PSG檢查：患者整夜未睡，可見自言自語，并伴有上肢摸索似抓取物品的行為。免疫治療后間隔大約半年復(fù)診，第2次PSG檢查：總睡眠時間161min，睡眠效率51.7%，可見N1和N2期睡眠及快速眼球運動（REM）睡眠，未見N3期睡眠，未見明顯異常行為。REM期可見肌電波幅持續(xù)性及位相性增高。AHI 60次/h，主要為低通氣表現(xiàn)伴有喘鳴。最低和平均血氧飽和度分別為78%和91%。例3 PSG檢查：患者全夜未入睡，頻繁坐起，幾乎不能平臥。例4 PSG檢查：發(fā)生呼吸暫停事件48次，AHI 7.4次/h，呼吸暫停平均時間51.9s，最低和平均血氧飽和度分別為88%和98.1%。例5 PSG檢查：AHI 2.3次/h，最低和平均血氧飽和度分別為90%和93%。例6 PSG檢查：發(fā)生呼吸暫停29次，鼾聲事件628次，AHI 32.3次/h，呼吸暫停平均時間23s，最長時間40s，整夜平均血氧飽和度為97%,夜間最低血氧飽和度為81%（健康人＞90%）。

2.5 治療方案 6例患者有4例予以激素治療，例4、例5和例6均給予甲強龍沖擊治療，例2給予潑尼松60mg/d口服。6例患者均給予丙種球蛋白治療，劑量為0.4g/（kg·d），連續(xù)5d；1例患者給予血漿置換（例5）；4例患者予以口服嗎替麥考酚酯免疫抑制劑治療，其中例1和例2劑量為500mg/次，3次/d；例4和例6劑量為500mg/次，2 次/d。

2.6 臨床轉(zhuǎn)歸 隨訪時依據(jù)改良Rankin量表評估：1例患者明顯改善；1例患者改善；3例患者無改善；1例患者惡化，呼吸機輔助呼吸治療。

3 討論

IgLON家族是細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一部分，包括 IgLON1、IgLON2、IgLON3、IgLON4、IgLON5 5種神經(jīng)黏附蛋白。IgLON家庭成員具有3個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和糖基磷脂酰肌醇錨，除了IgLON2在神經(jīng)元中特異表達，其他所有的IgLON家族成員在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞表達[5]。IgLON5是近年來新發(fā)現(xiàn)的IgLON家族成員，基因測序發(fā)現(xiàn)IgLON5位于人類19號染色體[6]，其確切作用機制尚不清楚。抗IgLON5抗體腦病是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。神經(jīng)病理學(xué)研究顯示該病病理改變?yōu)門au蛋白沉積，病變部位選擇性累及丘腦、下丘腦、中腦、腦橋被蓋部。2014年Sabater等[1]首次發(fā)現(xiàn)8例以睡眠障礙為突出特征的患者，他們有共同作用于神經(jīng)元表面抗原的抗IgLON5抗體，以異態(tài)睡眠和睡眠呼吸暫停為特征，基因檢測發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因，血清和（或）腦脊液抗IgLON5抗體陽性。

該病發(fā)病中位年齡64歲，女性居多，診斷的中位時間是30個月[7]。慢性起病，緩慢進展，中位生存期5.5年[6]。本研究顯示該病發(fā)病平均年齡（62.3±4.1）歲，診斷的中位時間為24個月。首發(fā)癥狀以睡眠障礙和步態(tài)不穩(wěn)多見，部分患者以球部癥狀、舞蹈病、帕金森綜合征為首發(fā)和突出特征。最常見的臨床癥狀是睡眠障礙（100%）、球部癥狀（91%）、運動障礙（64%），自主神經(jīng)癥狀（64%）、認(rèn)知功能障礙（41%）[7]。本研究顯示睡眠障礙100%，球麻痹癥狀100%，運動障礙83%，自主神經(jīng)癥狀67%，認(rèn)知障礙67%，與文獻報道基本相仿。本病腦病理改變主要位于下丘腦和腦干的被蓋部，包括與睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)的重要核團如網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑等，能夠解釋本病睡眠障礙突出的原因[2]。睡眠障礙是疾病進展過程中最突出的問題，幾乎發(fā)生在所有的患者，主要表現(xiàn)為異態(tài)睡眠和睡眠呼吸暫停。睡眠中可出現(xiàn)抬手、抓東西、喊叫、唱歌、身體扭動舞動、吐口水、抽打自己、撞墻，語言混亂無邏輯等，本研究顯示4例患者出現(xiàn)睡眠中行為異常，4例患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停。球部癥狀表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、吞咽困難、聲帶麻痹及中樞性低通氣，本研究顯示所有患者均有不同程度的構(gòu)音障礙及吞咽困難。少數(shù)患者可合并顱神經(jīng)受累，Schrtider等[8]報道1例患者以吞咽困難起病，病程中出現(xiàn)了右側(cè)上瞼下垂和面神經(jīng)麻痹。本研究中2例患者合并出現(xiàn)眼球活動障礙。不同患者可表現(xiàn)為不同形式的運動障礙癥狀，包括帕金森病癥狀，舞蹈癥，口-面肌張力障礙，共濟失調(diào)，肌無力及肌肉萎縮等類運動神經(jīng)元病樣癥狀。6例患者中僅例2無運動癥狀表現(xiàn)，其余5例存在不同形式的運動癥狀。4例患者有認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為注意力、記憶力及執(zhí)行能力減退，部分達到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。自主神經(jīng)功能障礙可表現(xiàn)為大量出汗、多涎、心動過緩、室性心動過速、暈厥、便秘、尿急、尿失禁、性功能障礙等。本研究中有4例合并自主神經(jīng)功能障礙。

輔助檢查方面：頭顱MRI平掃或增強掃描無特征性，大多數(shù)患者無明顯異常表現(xiàn)。文獻報道發(fā)現(xiàn)腦干、小腦、海馬萎縮[7]。本研究中任海濤等[2]報道3例患者中2例患者PET掃描可顯示初級感覺皮質(zhì)、基底核區(qū)、小腦和端腦相對代謝增高。血清或腦脊液抗IgLON5抗體陽性，本研究中所有患者血清和腦脊液抗IgLON5抗體均陽性；腦脊液常規(guī)生化檢查可正常，或生化蛋白輕度升高，2例患者寡克隆區(qū)帶陽性并伴有腦脊液IgG升高。視頻多導(dǎo)睡眠圖可見頻繁發(fā)作的睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM和非快速眼球運動期睡眠行為異常及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[9]。2017年Gaig等[7]對15例抗IgLON5抗體腦病患者的基因檢測結(jié)果表明，86.6%的患者HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501均為陽性。本研究中僅例6未進行基因檢測，4例患者 HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501基因檢測均為陽性；例1患者基因檢測HLA-DRB1*1001陰性、HLA-DQB1*0501陽性。與Sabater等[1]和Gaig等[7]的研究結(jié)果相符，進一步印證了上述基因與疾病的相關(guān)性。但目前關(guān)于該病HLA基因異常的特點和意義尚不清楚，需進一步研究。治療以激素、丙種球蛋白及免疫抑制劑為主。該病總體預(yù)后不佳，Gaig等[7]報道13例患者死亡，其中6例在睡眠或清醒時突然死亡，心電圖未發(fā)現(xiàn)異常，死亡原因不明；6例死于吸入性肺炎；1例死于腎上腺瘤的進展。本研究中僅2例癥狀改善，其余4例療效不佳，與文獻報道一致。盡管多數(shù)患者免疫治療效果不佳，但如果能早期診治，早期給予激素或丙種球蛋白治療，或許可以緩解部分癥狀。但因目前報道較少，有關(guān)其治療及預(yù)后仍需要長期大樣本的臨床觀察。

目前國內(nèi)外尚無公認(rèn)的抗IgLON5抗體腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床醫(yī)生遇到上述癥狀類似的患者，應(yīng)進一步行血清和（或）腦脊液抗IgLON5抗體檢測。該病主要與家族性致死性失眠癥、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥等鑒別[9]。

綜上所述，抗IgLON5抗體腦病是一種新的與細(xì)胞表面和突觸蛋白抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為慢性進展性病程，幾乎所有患者均有睡眠障礙，同時可合并帕金森病癥狀、構(gòu)音障礙、吞咽困難、認(rèn)知障礙、共濟失調(diào)、自主神經(jīng)功能紊亂、舞蹈癥、眼球活動障礙等，容易被誤診為神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，對于慢性起病、睡眠障礙突出的患者要注意抗IgLON5抗體的檢測，早診斷、早治療或許有助于部分患者癥狀改善。本研究系統(tǒng)、全面地分析了目前國內(nèi)報道病例的臨床表現(xiàn)和診治策略，希望為廣大臨床醫(yī)生提供診治思路。