朱丹 陳慧 楊錫光 陳衛(wèi)松 徐繼林 王臨英

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常是由于暴露于有毒顆?；驓怏w引起氣道和/或肺泡損傷所導(dǎo)致[1]。目前，COPD居世界死亡原因的第4位。中國(guó)COPD發(fā)病率約為7%～8%，因煙草泛濫、人口平均年齡增長(zhǎng)、空氣質(zhì)量惡化等原因，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。而COPD急性加重是指COPD患者自然病程中發(fā)生的一個(gè)急性事件，特征為患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變基礎(chǔ)常規(guī)用藥治療，其頻繁發(fā)作可以嚴(yán)重?fù)p害肺功能，增加臨床治療失敗率，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至可能導(dǎo)致死亡[3]。肺部及全身性炎癥為COPD的重要病理機(jī)制，慢性炎癥導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)性變化，小氣道狹窄和肺實(shí)質(zhì)破壞，降低肺彈性回縮能力，最終導(dǎo)致持續(xù)性氣流受限，故能篩選出有效預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者出現(xiàn)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的炎癥指標(biāo)尤為關(guān)鍵。研究表明外周血WBC、C反應(yīng)蛋白（CRP）及纖維蛋白原（FIB）等均可作為炎癥介質(zhì)用以評(píng)估COPD病情[4]，但其與COPD急性加重的關(guān)系，尚待進(jìn)一步探討。因此，本研究擬探討外周血WBC、CRP及FIB與COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，從而為疾病管理提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年2月至2016年2月本院呼吸內(nèi)科收治的穩(wěn)定期（近6周內(nèi)無急性加重情況）中老年COPD患者204例（COPD組），其中男154例，女50例；年齡60～76（67.3±5.4）歲。根據(jù)GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將COPD組分為4組，GOLD 1級(jí)組51例，男39例、女12例，年齡（66.4±4.9）歲；GOLD 2級(jí)組 52例，男 40例、女 12例，年齡（67.4±5.0）歲；GOLD 3級(jí)組 51例，男 38例、女13例，年齡（67.3±6.1）歲；GOLD 4級(jí)組 50例，男 37例、女 13 例，年齡（68.1±5.5）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位感染的患者；（2）合并其他肺部疾病患者，如慢性支氣管炎；（3）有免疫系統(tǒng)疾病、近期使用免疫抑制劑者；（4）有嚴(yán)重心、腦、腎疾病、腫瘤者（因肺心病引起的心、腦疾病不包括在內(nèi)）。選擇同期本院健康體檢中老年人20例作為對(duì)照組，男 16 例，女 4 例；年齡 60～76（67.0±5.4）歲。5組對(duì)象性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參考GOLD指南[3]，依據(jù)患者肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值百分比分為4 個(gè)等級(jí)：（1）GOLD 1 級(jí)，輕度，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%；（2）GOLD 2級(jí)，中度，50%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜80%；（3）GOLD 3級(jí)，重度，30%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜50%；（4）GOLD 4級(jí)，極重度，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比＜30%。

1.3 方法 選擇穩(wěn)定期中老年COPD患者及健康體檢中老年人，檢測(cè)并收集兩組肺功能、外周血WBC、CRP及FIB水平等臨床資料。并對(duì)COPD患者進(jìn)行為期2年的隨訪，每3個(gè)月定期檢測(cè)患者肺功能、外周血WBC、CRP及FIB水平，監(jiān)測(cè)患者COPD急性加重發(fā)生的情況。1.3.1 肺功能檢測(cè) 采用CHEST肺功能儀（日本捷斯特公司）監(jiān)測(cè)患者肺功能，由專門的肺功能室技師操作，檢測(cè)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比。

1.3.2 外周血WBC、CRP及FIB水平檢測(cè) 采集入組對(duì)象靜脈血（EDTA-K2抗凝）1.5ml，采用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本希森美康公司）檢測(cè)WBC水平。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：正常范圍 WBC（4.0～10.0）×109/L，低于正常范圍WBC＜4.0×109/L，高于正常范圍WBC＞10.0×109/L。采集入組對(duì)象靜脈血（EDTA-K2抗凝）1.5ml，采用i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀（韓國(guó)i-CHRMA公司）檢測(cè)CRP水平。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：正常范圍CRP＜8mg/L，高于正常范圍CRP≥8mg/L。采集入組對(duì)象靜脈血（枸櫞酸鈉抗凝）2.7ml，使用STA-R全自動(dòng)血凝儀（法國(guó)Stago公司），采用凝固法檢測(cè)FIB水平。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：正常范圍FIB 1.75～5.54g/L，高于正常范圍FIB＞5.54g/L。

1.4 觀察指標(biāo) 穩(wěn)定期COPD患者、對(duì)照組肺功能情況及外周血WBC、CRP、FIB水平；COPD各組2年內(nèi)急性加重次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。穩(wěn)定期COPD患者WBC、CRP、FIB水平與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 穩(wěn)定期COPD 4組和對(duì)照組外周血WBC、CRP及FIB水平比較 穩(wěn)定期COPD 4組和對(duì)照組外周血WBC、CRP及FIB水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。穩(wěn)定期COPD 4組WBC、CRP及FIB水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 穩(wěn)定期COPD 4組和對(duì)照組外周血WBC、CRP及FIB水平比較

2.2 有無COPD急性加重史患者穩(wěn)定期外周血WBC、CRP及FIB水平比較 隨訪2年內(nèi)，204例COPD患者中87例有急性加重史，其中GOLD 1級(jí)12例，GOLD 2級(jí)16例，GOLD 3級(jí)21例，GOLD 4級(jí)38例。有COPD急性加重史患者穩(wěn)定期外周血WBC、CRP及FIB水平均高于無COPD急性加重史患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 有無COPD急性加重史患者穩(wěn)定期外周血WBC、CRP及FIB水平比較

2.3 穩(wěn)定期COPD患者 WBC、CRP、FIB水平與 FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性分析 每例COPD患者每隔3個(gè)月檢測(cè)1次外周血WBC、CRP及FIB水平，排除急性期，合計(jì)進(jìn)行了3 184次檢測(cè)。對(duì)COPD患者穩(wěn)定期WBC、CRP、FIB水平與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性分析顯示，WBC、CRP、FIB與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比均呈正相關(guān)（r=0.769、0.773和 0.761，均P＜0.05）。

3 討論

COPD是一種由多種炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞參與，以肺實(shí)質(zhì)、肺血管及氣道的長(zhǎng)期慢性炎癥為特征的疾病。COPD患者因感染、缺氧、高碳酸血癥，可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，使得血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)，持續(xù)高凝狀態(tài)導(dǎo)致肺部微小血栓的形成，可加重肺動(dòng)脈高壓。

Duvoix等[5]研究發(fā)現(xiàn)FIB的增高與COPD患者肺功能、急性發(fā)作及死亡率密切相關(guān)。Thomsen等[6]研究也發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者血清FIB水平可以預(yù)測(cè)患者急性發(fā)作預(yù)后水平。CRP是反映感染性疾病炎癥水平的指標(biāo)，Thomsen等[6]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者血清CRP水平與COPD急性加重的預(yù)后密切相關(guān)。作為機(jī)體防御系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，WBC可以通過免疫功能來發(fā)揮對(duì)抗疾病的作用，Thomsen等[6]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者血清WBC水平與急性發(fā)作呈正相關(guān)。

本研究顯示，穩(wěn)定期COPD 4組WBC、CRP、FIB水平均高于對(duì)照組，提示COPD會(huì)導(dǎo)致WBC、CRP、FIB水平上升，即使是處于穩(wěn)定期，也可能存在呼吸道慢性炎癥、微循環(huán)障礙與微血栓形成，且隨著肺功能損害越明顯，患者WBC、CRP、FIB水平越高，提示疾病越嚴(yán)重，患者炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。本研究相關(guān)性分析顯示穩(wěn)定期COPD患者WBC、CRP、FIB與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比均呈正相關(guān)。

從急性加重情況來看，有COPD急性加重史患者穩(wěn)定期外周血WBC、CRP及FIB水平均高于無COPD急性加重史患者，提示急性發(fā)作可能與呼吸道炎癥水平、微循環(huán)障礙與微血栓形成有關(guān)，上述3種指標(biāo)可以作為COPD急性加重的血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD患者外周血WBC、CRP、FIB水平較正常健康體檢人群水平更高，同時(shí)與COPD的急性加重有關(guān)，可以作為COPD急性加重的預(yù)測(cè)指標(biāo)。