胡興越 王莉 蔡華英

胡興越，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，浙江大學(xué)腦醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任。并擔(dān)任浙江省神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員,浙江省神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛學(xué)組組長(zhǎng)，浙江數(shù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)精準(zhǔn)診治專業(yè)委員會(huì)主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)組成員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙疾病專業(yè)委員會(huì)委員,中國(guó)卒中學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)與基層醫(yī)療分會(huì)副主任委員，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛與感覺(jué)障礙學(xué)會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)介入神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員。擅長(zhǎng)腦血管病、頭痛頭暈及運(yùn)動(dòng)障礙疾病的診斷和綜合治療。主持和主要參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和省自然科學(xué)基金項(xiàng)目各4項(xiàng)，參與國(guó)家和省科技重大專項(xiàng)各1項(xiàng)。發(fā)表SCI論文25篇，主編專著5部，獲省科技進(jìn)步獎(jiǎng)2項(xiàng)。

肌張力障礙是一種間歇或持續(xù)性肌肉痙攣性收縮所導(dǎo)致的重復(fù)異常運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)異?；騼烧呔械倪\(yùn)動(dòng)障礙疾病[1]，是位列帕金森病、原發(fā)性震顫之后的第三大運(yùn)動(dòng)障礙疾病，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。自1911年德國(guó)醫(yī)學(xué)家Oppenheim[2]首次提出肌張力障礙的概念已逾百年，隨著遺傳基因研究的進(jìn)展及有效治療方法的逐步成熟，近年來(lái)肌張力障礙開(kāi)始成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)。本文希望通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展結(jié)合我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組《肌張力障礙診斷與治療指南》[3]、《中國(guó)肌張力障礙腦深部電刺激療法專家共識(shí)》以及本院肉毒毒素中心的研究經(jīng)驗(yàn)，就肌張力障礙的定義、分類、基因研究及治療進(jìn)展等熱點(diǎn)作一述評(píng)。

1 肌張力障礙的定義

我國(guó)《肌張力障礙診斷與治療指南》中沿用的定義還是肌張力障礙醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)（DMRF）顧問(wèn)委員會(huì)于1984年提出的：一種不自主、持續(xù)性肌肉收縮引起的扭曲、重復(fù)運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)異常綜合征。主動(dòng)肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過(guò)度收縮引起的不自主運(yùn)動(dòng)和異常姿勢(shì)是肌張力障礙的特征性表現(xiàn)[4]。2013年運(yùn)動(dòng)障礙疾病協(xié)會(huì)（MDS）[1]更新了其定義為：肌張力障礙是一種間歇或持續(xù)性肌肉痙攣性收縮所導(dǎo)致的重復(fù)異常運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)異?；騼烧呔械倪\(yùn)動(dòng)障礙疾病。主要特征為模式化的扭轉(zhuǎn)樣不自主異常運(yùn)動(dòng)，可伴震顫，伴肌肉活動(dòng)的過(guò)度/溢出。其他特征包括，任務(wù)特異性：某些主動(dòng)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)或加重；可存在緩解技巧：某些活動(dòng)或某些部位觸摸改善癥狀；零點(diǎn)效應(yīng)：某一種姿勢(shì)或狀態(tài)，肌張力暫時(shí)消失或明顯緩解；鏡像現(xiàn)象：正常側(cè)隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)可誘發(fā)患側(cè)肌張力障礙。上述特點(diǎn)均有助于區(qū)分肌張力障礙與其他運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)。

2 肌張力障礙的分類

目前肌張力障礙最新的分類主要根據(jù)臨床特點(diǎn)和病因兩條軸來(lái)分，用以臨床診斷、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。其中臨床特點(diǎn)又可根據(jù)發(fā)病年齡、癥狀分布、時(shí)間模式、是否合并其他運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)及是否合并其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等進(jìn)一步分類。

2.1 根據(jù)臨床特點(diǎn)分類

2.1.1 根據(jù)發(fā)病年齡分類 我國(guó)第1版《肌張力障礙診斷與治療指南》以26歲為界進(jìn)行肌張力障礙分類。早發(fā)型：≤26歲，一般先出現(xiàn)下肢或上肢的癥狀，常常進(jìn)展累及身體其他部位；晚發(fā)型：＞26歲，癥狀常先累及顏面、咽頸或上肢肌肉，傾向于保持其局灶性或有限地累及鄰近肌肉。這一分類以26歲為界主要參照DYT1基因譜的分布，但對(duì)其他肌張力障礙并無(wú)明確分類依據(jù)。2013年MDS建議將肌張力障礙參照其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病分類，分為嬰兒（出生至2歲）、兒童（3～12歲）、青少年（13～20歲）、成年早期（21～40歲）、成年晚期（＞40歲），以增加神經(jīng)系統(tǒng)年齡分類的統(tǒng)一性。

2.1.2 根據(jù)癥狀分布分型 （1）局灶型：?jiǎn)蝹€(gè)身體區(qū)域受累，如眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、書寫痙攣、痙攣性構(gòu)音障礙、痙攣性斜頸等。（2）節(jié)段型：2個(gè)或更多連續(xù)的身體區(qū)域受累，如顱段肌張力障礙（Meige綜合征）等。（3）多灶型：2個(gè)不連續(xù)或更多（連續(xù)或不連續(xù)）的身體區(qū)域受累。（4）全身型：軀干和至少2個(gè)其他部位受累。與以往概念不同，必須要有軀干受累而非下肢受累。（5）偏身型：半側(cè)身體受累，一般都是獲得性肌張力障礙，常為對(duì)側(cè)半球損害所致。

2.1.3 根據(jù)時(shí)間模式分類 按疾病病程分為穩(wěn)定型和進(jìn)展型。按其不同的變異性分為：（1）持續(xù)性：基本持續(xù)存在，且程度接近。（2）任務(wù)特異性：僅在特定動(dòng)作或任務(wù)時(shí)出現(xiàn)，如書寫痙攣。（3）晝夜波動(dòng)性：一天內(nèi)癥狀嚴(yán)重程度和表現(xiàn)形式存在波動(dòng)，如多巴反應(yīng)性肌張力障礙。（4）發(fā)作性肌張力障礙：某一扳機(jī)事件誘發(fā)且呈自限性，突發(fā)突止。最常見(jiàn)的是以下3類：DYT10（PRRT2）：發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；DYT8（PNKD）：發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；DYT18（SLC2A1）：發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

2.1.4 根據(jù)是否合并其他運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)分類 （1）單純性肌張力障礙：肌張力障礙是唯一的運(yùn)動(dòng)癥狀，可伴有震顫。（2）復(fù)合性肌張力障礙：除肌張力障礙外，還合并其他運(yùn)動(dòng)障礙，如肌陣攣、帕金森癥等。（3）復(fù)雜性肌張力障礙：合并其他運(yùn)動(dòng)障礙形式。

2.1.5 根據(jù)是否合并其他神經(jīng)系統(tǒng)或全身受累表現(xiàn)分類 可合并神經(jīng)系統(tǒng)及全身受累的疾病，如Wilson病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）等。

2.2 根據(jù)病因分類 2013年MDS摒棄了既往原發(fā)性/繼發(fā)性肌張力障礙的分類方法，將肌張力障礙的分類更新按照以下兩條軸進(jìn)行。

2.2.1 是否存在神經(jīng)系統(tǒng)病理改變 這種改變包括大體的改變、顯微鏡下改變或是分子水平的改變。（1）有神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變證據(jù)；（2）有結(jié)構(gòu)性病變證據(jù)；（3）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變或結(jié)構(gòu)性病變證據(jù)。2.2.2 遺傳或獲得性

2.2.2.1 遺傳性 主要指已明確致病基因包括常染色體顯性遺傳疾病[DYT1、DYT5a、DYT6、DYT11、DYT12、腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾?。∟BIA）、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥（DRPLA）、亨廷頓病等] 、常染色體隱形遺傳疾?。ǜ味?fàn)詈俗冃浴YT16、DYT5b等）、X連鎖隱形遺傳疾?。―YT3、Lesch-Nyhan綜合征、Mohr-Tranebjaerg綜合征等）、線粒體遺傳相關(guān)肌張力障礙。

2.2.2.2 獲得性 指明確存在病因的肌張力障礙，如圍生期腦損傷、感染、藥物、毒物、血管性、腫瘤、外傷、心因性等。

2.2.2.3 特發(fā)性 指病因不明的肌張力障礙，分為散發(fā)性和家族性。大多數(shù)成人起病的局灶性/節(jié)段性肌張力障礙屬于這一類型。隨著對(duì)肌張力障礙相關(guān)基因的不斷認(rèn)識(shí)，特發(fā)性肌張力障礙中部分可能會(huì)被重新分類到遺傳性肌張力障礙。

3 基因研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用

目前發(fā)現(xiàn)肌張力障礙相關(guān)基因已超過(guò)200個(gè)，其中單純性肌張力障礙致病基因已明確有5個(gè)，復(fù)合性肌張力障礙致病基因已明確有10個(gè)。

已明確的單純性肌張力障礙致病基因包括：DYT1（TOR1A）、DYT6（THAP1）、DYT24（ANO3）、DYT25（GNAL）、DYT28（KMT2B）。其中表現(xiàn)為全身型常見(jiàn)基因的有DYT1、DYT6、DYT28，表現(xiàn)為局灶型/節(jié)段型常見(jiàn)基因的有 DYT6、DYT24、DYT25。

已明確的復(fù)合性肌張力障礙致病基因包括：肌張力障礙合并帕金森病致病基因有 DYT3（TAF1）、DYT5[DYT5a（GCH1）、DYT5b（TH）] 、DYT12（ATP1A3）、DYT16（PRKRA），發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙基因有 DYT10（PRRT2）、DYT8（PNKD）、DYT18（SLC2A1），肌張力障礙合并肌陣攣致病基因主要有DYT11（SGCE）及SPR。

復(fù)雜性肌張力障礙：肌張力障礙作為表型之一，經(jīng)常觀察到其他神經(jīng)系統(tǒng)體征的表型。復(fù)雜性肌張力障礙的相關(guān)基因異常也可以肌張力障礙為唯一或主要表現(xiàn)，尤其是疾病早期，診治過(guò)程中要警惕這類疾病。相關(guān)的致 病 基 因 包 括 ：NBIA 的PKAN，SCA（SCA2、SCA3、SCA17 3 者最為常見(jiàn)、SCA1、SCA6、SCA14、SCA8、DRPLA等），痙攣性截癱的 SPG48（AP5Z1）、SPG35（FA2H）、SPG26（B4GALNT1），棘紅細(xì)胞病的VPS13A，亨廷頓病的HTT、類亨廷頓病2的JPH3，肝豆?fàn)詈俗冃缘腁TP7B，線粒體病的mtDNA、核基因，生物素-硫胺素反應(yīng)性基底神經(jīng)核疾病的SLC19A3及其他代謝相關(guān)的基因等。

臨床提示可能與DYT基因相關(guān)肌張力障礙臨床線索包括：早發(fā)型，緩慢進(jìn)展，日間波動(dòng)性或發(fā)作性，首先受累肢體或軀干的肌張力障礙或全身型肌張力障礙，單純性肌張力障礙可伴震顫，合并其他運(yùn)動(dòng)障礙如肌陣攣、帕金森癥等，陽(yáng)性家族史，多巴絲肼片、卡馬西平等療效良好，無(wú)其他運(yùn)動(dòng)障礙模式，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)和全身系統(tǒng)癥狀和體征，無(wú)中樞神經(jīng)影像結(jié)構(gòu)異常，不伴有神經(jīng)系統(tǒng)退行性或其他獲得性病變的證據(jù)。

但肌張力障礙存在基因型-臨床表型的高度異質(zhì)性的臨床現(xiàn)象，一種基因異常可表現(xiàn)有不同表型，同一表型又可有許多不同的基因?qū)е?。隨著基因技術(shù)進(jìn)展，肌張力障礙panel、帕金森癥候群panel、臨床外顯子等檢測(cè)方法的開(kāi)發(fā)，可以發(fā)現(xiàn)更多的致病基因。建議基于病史特征、家族史、體征和輔助檢查，特別是頭顱MRI，選擇合適的基因檢測(cè)方法，提高陽(yáng)性率，協(xié)助精準(zhǔn)診斷?；驒z測(cè)還能協(xié)助制定治療方案，如DYT1患者優(yōu)先推薦腦起搏器手術(shù)。臨床醫(yī)師通過(guò)基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)一些可治療性的疾病，如DYT5患者選用多巴絲肼片制劑、DYT10患者選用卡馬西平、肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌x用驅(qū)銅治療、生物素-硫胺素反應(yīng)性基底神經(jīng)核疾病患者選用高劑量生物素和硫胺素等。

4 治療

肌張力障礙的治療策略及方法與其分類、分型密切相關(guān)。主要分為病因治療及對(duì)癥治療。

4.1 病因治療 病因治療主要針對(duì)有明確病因的肌張力障礙。多巴反應(yīng)性肌張力障礙采用左旋多巴替代治療療效好；而其他形式肌張力障礙采用左旋多巴治療有效率約為15%。對(duì)于肌張力障礙患者建議首先嘗試小劑量左旋多巴。發(fā)作性肌張力障礙為離子通道病，首先選擇小劑量鈉通道拮抗劑如卡馬西平治療，能有效改善運(yùn)動(dòng)誘發(fā)發(fā)作性肌張力障礙。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及時(shí)停用相關(guān)藥物。其他遺傳性疾病如Wilson病選用D-青霉胺和/或硫酸鋅促進(jìn)銅鹽排泄，生物素-硫胺素反應(yīng)性基底神經(jīng)核疾病患者選用高劑量生物素和硫胺素等。

4.2 對(duì)癥治療 對(duì)癥治療原則上應(yīng)根據(jù)肌張力障礙患者的具體情況，權(quán)衡利弊，選擇一般治療、理療、口服藥物治療、肉毒毒素注射治療和外科手術(shù)治療等綜合措施，實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的最大改善[3]。一般治療包括心理治療、家庭社會(huì)支持，也可選擇太極拳、氣功、理療、按摩、體療及多種感覺(jué)訓(xùn)練方法和生活技能訓(xùn)練。另外佩戴墨鏡、眼鏡支架或頸托，使用矯型器械等也有助于癥狀緩解，減輕致殘程度。對(duì)局灶型或節(jié)段型肌張力障礙首選肉毒毒素注射治療；而全身型或多灶型肌張力障礙也可選用口服藥物治療或外科手術(shù)治療。目前口服藥物治療主要有抗膽堿藥（如苯海索）、肌肉松弛藥（如巴氯芬）、苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮、勞拉西泮）、單胺能耗竭劑（丁苯那嗪）等。而近10余年外科手術(shù)治療的熱點(diǎn)集中在腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）。

4.2.1 肉毒毒素注射治療 肉毒毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，通過(guò)阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放發(fā)揮化學(xué)性去神經(jīng)支配作用，達(dá)到松弛肌肉的作用。依其毒性和抗原性的不同，分為 A、B、C1、C2、D、E、F、G、H 型，目前國(guó)內(nèi)僅有 A型肉毒毒素。隨著肉毒毒素應(yīng)用的逐步成熟，該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于肌張力障礙以改善肌肉異?；蜻^(guò)度收縮相關(guān)的疼痛、震顫及姿勢(shì)異常。

近10余年來(lái)大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明了肉毒毒素在運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療上的有效性和安全性。從2008年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology，AAN）[5]肉毒毒素治療運(yùn)動(dòng)障礙疾病指南推薦，2011年歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)（European Federation of Neurological Societies，EFNS）[6]原發(fā)性肌張力障礙診斷治療指南，到2016年AAN[7]指南的更新，上述指南推薦肉毒毒素在肌張力障礙應(yīng)用中的級(jí)別也有所更新。2018年，我國(guó)首部《中國(guó)肉毒毒素治療應(yīng)用專家共識(shí)》[8]參考AAN的證據(jù)分級(jí)和推薦分級(jí)方法，結(jié)合中國(guó)專家的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，推薦A型肉毒毒素作為頸部肌張力障礙（A級(jí)）和眼瞼痙攣（B級(jí)）的一線治療，對(duì)內(nèi)收型痙攣性構(gòu)音障礙（B級(jí)）一線治療、上肢局灶性肌張力障礙（B級(jí)）有一定療效，對(duì)下肢局灶性肌張力障礙（C級(jí)）、口下頜肌張力障礙（C級(jí)）可能有效，見(jiàn)表1。

4.2.2 DBS 繼DBS療法被歐盟以及美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于治療肌張力障礙之后，2016年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)DBS治療原發(fā)性肌張力障礙。

目前，國(guó)內(nèi)外指南都相繼指出DBS是治療肌張力障礙的安全有效方法?！吨袊?guó)肌張力障礙診斷與治療指南》明確指出DBS可治療藥物不能充分改善癥狀的原發(fā)性（家族性或散發(fā)性）全身型、節(jié)段型的肌張力障礙以及藥物難治性局灶型肌張力障礙（如頸部肌張力障礙）；2011年EFNS發(fā)表的《原發(fā)性肌張力障礙診斷與治療指南》[6]明確推薦：（1）內(nèi)側(cè)蒼白球（globus pallidus internas，GPi）-DBS可用于口服藥物或肉毒毒素?zé)o法改善的原發(fā)性全身型或節(jié)段型肌張力障礙（A級(jí)推薦）；（2）GPi-DBS可用于治療口服藥物或肉毒毒素治療效果不佳的頸部肌張力障礙（B級(jí)推薦）；（3）GPi-DBS可用于治療遲發(fā)性肌張力障礙（C級(jí)推薦）。近年來(lái)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明以丘腦底核為靶點(diǎn)的DBS對(duì)原發(fā)性全身型、節(jié)段型肌張力障礙以及難治性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙也安全有效[9-11]。

表1 肉毒毒素在肌張力障礙疾病中的證據(jù)級(jí)別

最新發(fā)表的《中國(guó)肌張力障礙腦深部電刺激療法專家共識(shí)》歸納總結(jié)了肌張力障礙DBS療法的適應(yīng)證：（1）口服藥物和肉毒毒素等非手術(shù)療法無(wú)法有效改善致殘性運(yùn)動(dòng)癥狀、日常生活能力和劇痛的單純型（特發(fā)性或遺傳性）全身型肌張力障礙、單純型（特發(fā)性或遺傳性）節(jié)段型肌張力障礙；（2）口服藥物和肉毒毒素等非手術(shù)療法治療無(wú)法有效改善致殘性運(yùn)動(dòng)癥狀、日常生活能力的單純型（特發(fā)性或遺傳性）局灶型肌張力障礙（如頸部肌張力障礙、口下頜肌張力障礙、書寫痙攣等）；（3）對(duì)于診斷明確的DYT1全身型、節(jié)段型肌張力障礙可以首先考慮DBS；（4）部分非手術(shù)治療效果不佳的中重度獲得性肌張力障礙，主要指藥物遲發(fā)性全身型、節(jié)段型、局灶型肌張力障礙；（5）部分非手術(shù)藥物治療效果不佳，以肌張力障礙（全身型、節(jié)段型、局灶型）為突出表現(xiàn)伴或不伴其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病可以謹(jǐn)慎嘗試DBS，如NBIA、棘紅細(xì)胞病。

值得指出的是肌張力障礙的DBS治療與帕金森病患者DBS治療不同，其治療療效并非立竿見(jiàn)影，需在術(shù)后3～6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間通過(guò)多次參數(shù)調(diào)整以達(dá)到最佳療效。

肌張力障礙是常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病之一，或是其他累及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)臨床癥狀。新定義有助于識(shí)別肌張力障礙和其他運(yùn)動(dòng)障礙特征。新分類更有助于臨床醫(yī)生的病因分析和治療選擇?；驒z測(cè)選擇基于臨床特征、家族史、體征和輔助檢查（特別是頭顱MRI結(jié)果），有助于精準(zhǔn)診斷和治療方案制定。肌張力障礙處理以病因和綜合治療為基礎(chǔ)，對(duì)癥治療肉毒毒素注射和DBS有較強(qiáng)循證依據(jù)支持和指南推薦。