丁可 韓菲菲 徐慶

【摘要】 目的：探究肝動(dòng)脈造影化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合替吉奧膠囊治療原發(fā)性肝癌的臨床效果。方法：選取2016年12月-2018年12月本院收治的原發(fā)性肝癌患者40例。按照隨機(jī)數(shù)字分配法將其分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各20例。對(duì)照組采取TACE術(shù)，試驗(yàn)組采取TACE術(shù)聯(lián)合替吉奧膠囊方案。比較兩組臨床療效、肝腎功能（ALT、TBIL、AST、β2-MG、BUN及Scr）水平以及CT灌注值。結(jié)果：試驗(yàn)組臨床總有效率為85.00%，高于對(duì)照組的55.00%（P<0.05）;治療后，試驗(yàn)組血流量（BF）、血容量（BV）、對(duì)比劑的平均通過(guò)時(shí)間（MTT）、表面通透性（Ps）、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)（HAP）、肝動(dòng)脈灌注量、總肝灌注量及肝動(dòng)脈灌注指數(shù)均低于對(duì)照組，門靜脈灌流量高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，試驗(yàn)組ALT、TBIL、AST均低于對(duì)照組（P<0.05），兩組治療前后β2-MG、BUN及Scr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：經(jīng)TACE聯(lián)合替吉奧膠囊治療的原發(fā)性肝癌患者治療效果顯著，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 肝動(dòng)脈造影化療栓塞術(shù); 替吉奧膠囊; 原發(fā)性肝癌

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of hepatic arteriography chemoembolization and Tegio Capsules in treatment of primary hepatocellular carcinoma.Method：A total of 40 patients with primary hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from December 2016 to December 2018 were selected.According to the random number distribution method，they were divided into experimental group and control group，20 cases in each group.The control group was treated with TACE，and experimental group was treated with TACE combined with Tegio Capsules.The clinical efficacy，liver and kidney function（ALT，TBIL，AST，β2-MG，BUN and Scr）and CT perfusion values between two groups were compared.Result：The total clinical effective rate of experimental group was 85.00%，which was higher than 55.00% of control group（P<0.05）.After treatment，the blood flow（BF），blood volume（BV），mean transit time（MTT），surface permeability（Ps），hepatic artery fraction（HAP），hepatic artery perfusion volume，total hepatic perfusion volume and hepatic artery perfusion index of experimental group were lower than those of control group，and the portal vein perfusion volume was higher than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of ALT，TBIL and AST in experimental group were lower than those of control group（P<0.05），the levels of β2-MG，BUN and Scr before and after treatment were compared between two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The treatment of primary hepatocellular carcinoma patients by TACE combined with Tegio Capsule is effective and safe.

【Key words】 Hepatic arteriography chemoembolization; Tegio Capsules; Primary hepatocellular carcinoma

First-authors address：Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangmen 529000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.003

原發(fā)性肝癌是以肝區(qū)疼痛、肝腫大及乏力、食欲減退、腹脹、嘔吐等一系列癥狀為主要表現(xiàn)的惡性腫瘤[1]。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究顯示，原發(fā)性肝癌全球發(fā)病率及死亡率逐年增高，我國(guó)肝癌發(fā)病率約為30.3/10萬(wàn)，年死亡人數(shù)約為14萬(wàn)，占全球死亡人數(shù)的42.62%[2]。原發(fā)性肝癌發(fā)病較為隱匿，且進(jìn)展迅速，諸多患者于就診時(shí)已至中晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)且預(yù)后較差。當(dāng)前針對(duì)此類患者常采取肝動(dòng)脈造影化療栓塞術(shù)（TACE）[3]。然而臨床對(duì)TACE存在諸多爭(zhēng)議，除TACE外，聯(lián)合射頻消融、冷凍、索拉非尼及全身化療等均為本病的常見治療方案。當(dāng)今新藥物索拉非尼以及貝伐單抗因其價(jià)格昂貴及其存在的毒性反應(yīng)暫時(shí)無(wú)法被大眾接受[4]。替吉奧膠囊是能夠抑制癌癥細(xì)胞增殖的氟尿嘧啶衍生口服藥物，曾有研究表明，替吉奧能用于控制癌癥晚期肝轉(zhuǎn)移，從而提高生活質(zhì)量[5]。本研究選取40例原發(fā)性肝癌患者，對(duì)TACE聯(lián)合替吉奧膠囊治療原發(fā)性肝癌患者的臨床療效進(jìn)行研究。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2018年12月本院收治的原發(fā)性肝癌患者40例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合人民衛(wèi)生出版社2005年編制《臨床診療指南-腫瘤分冊(cè)》[6]，患者出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、食欲減退、飯后上腹飽脹、消化不良、惡心嘔吐、肝腫大以及消瘦乏力等相關(guān)臨床癥狀，疾病至晚期存在上消化道出血、肝性腦病及肝腎功能衰竭等;經(jīng)病理或臨床確診為原發(fā)性肝癌患者;預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月;同意擬行含TACE方案超過(guò)2周期者;年齡30～70歲;體力狀況評(píng)分（ECOG）0～2分;卡氏評(píng)分≥70分;患者骨髓、肝腎、心肺功能均正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期和哺乳期婦女;合并其他嚴(yán)重的感染性疾病者;既往神經(jīng)功能異常、認(rèn)知功能障礙者;治療前經(jīng)手術(shù)、消融、分子靶向治療等其他抗腫瘤治療患者;合并其他腫瘤，對(duì)本研究應(yīng)用藥物存在過(guò)敏反應(yīng);試驗(yàn)期間服用抗血管治療藥物等可能影響本試驗(yàn)療效觀察的藥物。按照隨機(jī)數(shù)字分配法將其分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各20例。本研究經(jīng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組采取TACE術(shù)，予以Sedlinger法插管，首先行腹腔動(dòng)脈造影以確定腫瘤大小、類型、范圍、血供情況，其次進(jìn)行超選擇性插管至肝癌所在的肝段動(dòng)脈，予以灌注化療和栓塞。根據(jù)腫瘤大小和血供情況以采取灌注藥物（即碘化油、吡柔比星、造影劑混合成乳化劑），部分患者根據(jù)具體情況聯(lián)用聚乙烯醇顆粒（PVA）。試驗(yàn)組采取TACE術(shù)聯(lián)合替吉奧膠囊方案，TACE術(shù)同對(duì)照組，術(shù)后第1～14天應(yīng)用替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100151，規(guī)格：每粒25 mg）25 mg口服，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）療效：治療后，根據(jù)美國(guó)癌癥研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）和Karnofsky評(píng)分（KPS）[7-8]，其中完全緩解（CR）為患者疼痛消失，可以正常生活，KPS評(píng)分升高≥10分，癥狀均消失，病灶完全消失或直徑變小≥50%，維持時(shí)間超過(guò)14 d;部分緩解（PR）為疼痛緩解，但仍存在疼痛，睡眠受干擾，KPS升高未超過(guò)10分，患者臨床癥狀均顯著改善，病灶直徑縮小≥30%;無(wú)效（NC）為臨床癥狀均未得以改善，腫瘤縮小≤30%或增大<25%;進(jìn)展（PD）為臨床癥狀惡化，KPS降低≥10分，病灶增大≥25%，或存在新的病灶?？傆行?CR+PR。（2）CT評(píng)估。①掃描方法：第14天進(jìn)行CT檢查，應(yīng)用GE Discovery 750 HD CT，患者取仰臥位進(jìn)行上腹部定位像掃描，確定掃描范圍后進(jìn)行平掃及三期增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)為能譜模式Helical-body-large-40 mm，根據(jù)患者體型選擇機(jī)架轉(zhuǎn)速，普通體型為0.6～0.8 s/r，體質(zhì)量超過(guò)90 kg者為0.9～1.0 s/r，層厚/層距為2.5 mm。對(duì)比劑：優(yōu)維顯370 mgI/mL，注射流速3～3.5 mL/s，劑量按1.0 mL/kg計(jì)量，掃描時(shí)間：動(dòng)脈期采用SmartPrep技術(shù)在腹主動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)開始時(shí)間為對(duì)比劑注射后8 s，監(jiān)測(cè)閾值為70～100 HU;門脈期為動(dòng)脈期掃描結(jié)束后30s即開始;延遲期為門脈期掃描結(jié)束后120 s開始。②CT檢測(cè)指標(biāo)：通過(guò)計(jì)算機(jī)處理以獲得對(duì)應(yīng)的時(shí)間-密度曲線，再根據(jù)時(shí)間密度曲線選擇所要處理的圖像范圍，經(jīng)計(jì)算機(jī)進(jìn)行計(jì)算，獲得術(shù)后非碘油沉積區(qū)（包括復(fù)發(fā)及殘余腫瘤，壞死區(qū)除外）的CT灌注系數(shù)，包括血流量（BF）、血容量（BV）、對(duì)比劑的平均通過(guò)時(shí)間（MTT）、表面通透性（Ps）、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)（HAP）、肝動(dòng)脈灌注量、門靜脈灌流量、總肝灌注量、門靜脈灌注指數(shù)。（3）肝腎功能：治療前及治療14 d后次日清晨8時(shí)抽空腹左肘靜脈血3～5 mL，置于抗凝管中3 000 r/min離心10 min，并于-20 ℃冰箱內(nèi)存儲(chǔ)待檢。采用比色法對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）以及總膽紅素（TBIL）等水平;采用ELISA法對(duì)β2-微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等腎功能水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 試驗(yàn)組男12例，女8例;年齡30～58歲，平均（45.92±4.78）歲;平均病程（21.78±2.44）個(gè)月;根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)制定TMN分期：Ⅲ期11例，Ⅱ期9例;肝功能Child-Paugh分級(jí)：A級(jí)10例，B級(jí)6例，C級(jí)4例。對(duì)照組男11例，女9例;年齡30～60歲，平均（45.88±4.80）歲;平均病程（21.80±2.42）個(gè)月;TMN分期：Ⅲ期12例，Ⅱ期8例;肝功能Child-Paugh分級(jí)：A級(jí)9例，B級(jí)7例，C級(jí)4例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組臨床總有效率為85.00%，高于對(duì)照組的55.00%（字2=4.286，P=0.038），見表1。

2.3 兩組CT灌注值水平比較 治療后，試驗(yàn)組BF、BV、MTT、Ps、HAP、肝動(dòng)脈灌注量、總肝灌注量及肝動(dòng)脈灌注指數(shù)均低于對(duì)照組，門靜脈灌流量高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組肝腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組ALT、TBIL、AST、β2-MG、BUN、Scr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、TBIL、AST均高于治療前，但試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組治療前后β2-MG、BUN及Scr組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

自20世紀(jì)70年代開始，TACE治療原發(fā)性肝癌應(yīng)用于臨床，經(jīng)多年研究進(jìn)展該治療手段已逐步成為臨床治療此類疾病的基本方案[9]。由于肝臟是機(jī)體供血主要器官，超過(guò)70%的血供均來(lái)自門靜脈，肝癌患者95%以上由肝動(dòng)脈供血，采取肝動(dòng)脈灌注藥物的有效供應(yīng)能夠抑制腫瘤組織正常供血，從而誘發(fā)腫瘤組織缺血、壞死，而對(duì)健康肝組織影響較少。臨床針對(duì)TACE術(shù)的研究熱點(diǎn)多集于栓塞和聯(lián)合化療藥物中，一般采用碘化油以及明膠海綿等作為溶栓劑，聯(lián)用吡柔比星以及氟尿嘧啶等化療藥物，獲得較滿意的療效[10]。此外術(shù)后聯(lián)用抗癌藥物在臨床應(yīng)用較廣，其最終目標(biāo)為有效控制疾病進(jìn)展，以改善遠(yuǎn)期預(yù)后。替吉奧膠囊是以替加氟、奧替拉西鉀及吉美嘧啶為主要成分的一種新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物[11]，曾有研究人員進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合新型氟尿嘧啶類藥物能夠顯著降低晚期肝癌患者復(fù)發(fā)率，但對(duì)患者生存時(shí)間無(wú)顯著改善作用[12]。余小紅等[13]采取低劑量替吉奧膠囊聯(lián)合TACE的方法用于無(wú)法接受手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌者，研究表明患者療效及2年生存率遠(yuǎn)高于單獨(dú)應(yīng)用TACE者，提示該方案具有可行性。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率為85.00%，高于對(duì)照組的55.00%（P<0.05），與上述研究結(jié)果基本一致。

TACE術(shù)后肝癌變化特征為存在側(cè)支循環(huán)和新生血管，而新生血管可以作為腫瘤殘留和復(fù)發(fā)的重要決定條件。瘤內(nèi)微血管數(shù)是用來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤新生血管的重要指標(biāo)。近期醫(yī)學(xué)影像學(xué)為評(píng)估TACE術(shù)后腫瘤血管狀態(tài)提供依據(jù)。曾有研究人員采取BF、BV以及PD等CT灌注成像參數(shù)對(duì)肝癌患者血管功能予以評(píng)價(jià)[14-15]，相比金標(biāo)準(zhǔn)病理結(jié)果以及常用檢測(cè)手段免疫組化法，CT灌注參數(shù)的敏感度和準(zhǔn)確度較高，與微血管數(shù)存在密切相關(guān)性。錢鷹等[16]采取CT灌注成像技術(shù)以評(píng)估正在進(jìn)行抗血管治療的腫瘤動(dòng)物模型，結(jié)果表明與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組腫瘤區(qū)的BF、BV、PS、MTF值較高，為CT灌注成像技術(shù)提供腫瘤定量信息，并能夠作為抗血小板藥物治療的重要定量指標(biāo)。還有研究人員予以CT灌注掃描后對(duì)肝動(dòng)脈灌注量、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)、門靜脈灌流量、總肝灌注量等CT灌注系數(shù)進(jìn)行檢測(cè)以鑒別肝細(xì)胞癌與結(jié)節(jié)增生，表明與病灶實(shí)性部分相比，遠(yuǎn)處肝組織的肝動(dòng)脈灌注量、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)、總肝灌注量較低，但門靜脈灌流量較高，以獲得CT灌注成像的客觀評(píng)價(jià)[17-19]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BF、BV、MTT、Ps、HAP、肝動(dòng)脈灌注量、總肝灌注量及肝動(dòng)脈灌注指數(shù)均低于對(duì)照組，門靜脈灌流量高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示經(jīng)TACE聯(lián)合替吉奧膠囊治療方案，原發(fā)性肝癌患者CT灌注參數(shù)均得到改善，病灶血流受到阻斷，預(yù)后良好;治療后，兩組ALT、TBIL、AST均高于治療前，但試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組治療前后β2-MG、BUN及Scr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示安全性較好。

綜上所述，經(jīng)TACE聯(lián)合替吉奧膠囊治療的原發(fā)性肝癌患者效果顯著，且安全性較好。

參考文獻(xiàn)

[1]趙偉，李文政，易小平，等.應(yīng)用肝影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)MRI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)診斷原發(fā)性肝癌的診斷效能評(píng)價(jià)[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，41（4）：380-387.

[2]陳萬(wàn)青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤，2016，25（1）：1-8.

[3]李富永，石明波，高慶松.磁共振DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描在原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后療效評(píng)價(jià)的應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（31）：136-138.

[4]唐建清，徐敏杰.香砂六君子湯加減對(duì)晚期胃癌應(yīng)用替吉奧膠囊化療后24例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)雜志，2017，33（5）：59-61.

[5]林炯，余忠華.含替吉奧化療方案治療晚期食管癌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（27）：55-58.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南.結(jié)核病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：15-17.

[7] Soffietti R，Abacioglu U，Baumert B，et al.Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors：guidelines from the European Association of Neuro-Oncology（EANO）[J].Neuro Oncol，2017，19（2）：162-174.

[8]王貞.Karnofsky活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分在腫瘤患者護(hù)理中的應(yīng)用[J].護(hù)士進(jìn)修雜志，2012，27（9）：827-828.

[9]馬耀凱，武清，顧小強(qiáng)，等.原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿改善肝功能的臨床研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（84）：6-7.

[10]黃秋峰，李忱瑞，許飛，等.明膠海綿顆粒與海藻酸鈉微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌對(duì)比研究[J].中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2016，13（4）：195-199.

[11]林炯，余忠華.含替吉奧化療方案治療晚期食管癌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（27）：55-58.

[12]李宏，李子林，朱能.國(guó)內(nèi)應(yīng)用TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期肝癌療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，45（4）：458-463.

[13]余小紅，婁繼濱，晏繼喜，等.替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE治療原發(fā)性肝癌療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（24）：3367-3369.

[14]劉亞斌，余建群.CT灌注成像對(duì)宮頸癌血管生成及新輔助化療療效評(píng)價(jià)研究[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2017，27（9）：939-942.

[15]黃宇峰，陳建新，張同華，等.CT灌注值分析及CT灌注成像鑒別肝細(xì)胞癌和肝局灶性結(jié)節(jié)增生的診斷價(jià)值[J].肝臟，2016，21（8）：626-629.

[16]錢鷹，李婷婷，王健.CT灌注成像在定量監(jiān)測(cè)腫瘤微血管系對(duì)抗血管生成治療反應(yīng)中的應(yīng)用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，32（12）：1329-1331.

[17] Xie H，Wang H，An W，et al.The efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for primary hepatocellular carcinoma in a cohort of 487 patients[J].PLoS One，2014，9（2）：e89081.

[18] Hui X，Yu H，Tian S，et al.What is the best combination treatment with transarterial chemoembolization of unresectable hepatocellular carcinoma？ a systematic review and network meta-analysis[J].Oncotarget，2017，8（59）：100508-100523.

[19] Silva J P，Berger N G，Tsai S，et al.Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis：a systematic review and meta-analysis[J].HPB（Oxford），2017，19（8）：659-666.

（收稿日期：2019-02-22） （本文編輯：董悅）