葛云鵬，宋京海，鄧庶民

(北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京，100730)

肥胖是21世紀(jì)影響全球社會與人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[1]。僅在美國，青少年肥胖率在21世紀(jì)頭十年上升了4.6%[2]。重度肥胖患者常合并2型糖尿病、心腦血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)期生存壽命[3]。此外，肥胖患者性激素水平紊亂日益引起人們關(guān)注，尤其男性肥胖人群，性激素水平紊亂又與其性功能障礙密切相關(guān)。Sarwer等[4]指出，約36%的肥胖男性存在性激素紊亂，主要表現(xiàn)為睪酮水平低下，而睪酮水平低下可引起性欲降低及勃起功能障礙。研究表明[5]，約52%肥胖男性患者存在睪酮水平低下。肥胖導(dǎo)致男性睪酮水平降低的機制目前尚未明確，有動物實驗表明，胰島素抵抗、脂肪細胞釋放的腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白等脂肪細胞因子，可作用于下丘腦影響促性腺激素釋放激素的釋放[6-7]，從而導(dǎo)致性睪酮水平降低。減重手術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于治療重度肥胖患者及其伴隨相關(guān)并發(fā)癥的治療。目前減重手術(shù)與男性睪酮水平的研究較少，各研究納入的樣本量少，隨訪時間較短，且無系統(tǒng)評價與Meta分析報道減重手術(shù)對男性血清睪酮水平的影響。本研究采用系統(tǒng)評價與Meta分析的方法，就減重手術(shù)對肥胖男性血清睪酮水平的影響進行綜合評價，為進一步研究肥胖患者性激素紊亂的機制提供支持。

1 資料與方法

1.1 研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究方法：隨機對照研究、自身前后對照研究。研究對象：接受減重手術(shù)治療的肥胖男性患者，不限人種、地域、年齡。研究對象的干預(yù)措施：對于隨機對照研究，試驗組行減重手術(shù)，對照組未行減重手術(shù)；對于自身前后對照研究，進行減重手術(shù)前后的對比。觀察指標(biāo)：術(shù)后血清總睪酮水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為女性肥胖患者；(2)文獻發(fā)表語言非中、英文；(3)采用非手術(shù)方式干預(yù)治療男性肥胖患者；(4)研究中手術(shù)前后睪酮水平數(shù)據(jù)缺失；(5)手術(shù)前后總睪酮水平未進行對照；(6)重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索

1.2.1 檢索方法 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、維普與萬方數(shù)據(jù)庫，搜集男性肥胖患者減重手術(shù)與睪酮水平關(guān)系的研究，檢索時限為建庫至2018年11月。同時，查閱擬納入研究的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。中文檢索詞包括：減重手術(shù)、減肥手術(shù)、睪酮、性激素、勃起功能、性功能、袖狀胃切除術(shù)、胃旁路術(shù)、胃綁帶術(shù)。英文檢索詞包括：bariatric surgery、testosterone、sex hormone、erectile、sexual、sleeve gastrectomy、gastric bypass、gastric banding、gastroplasty、jejunoileal-bypass.

1.2.2 納入研究的方法及評價 對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，排除重復(fù)文獻后由2名研究者對題目、摘要進行查閱，再對符合要求的文獻進行全文閱讀，篩選并交叉核對，如有異議，則通過討論協(xié)商解決或由第3名研究者裁定。對于被納入的自身前后對照實驗研究，采用非隨機對照實驗方法學(xué)評價指標(biāo)(methodological index for non-randomized studies，MINORS)進行評價，共八條，每一條分為0～2分，最高評分16分[8]。對于隨機對照實驗研究，采用Jadad量表進行評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 利用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。分析資料類型均為計量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)作為觀察指標(biāo)，同時給出其點估計值及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時采用I2檢驗作異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2≤50%時，認(rèn)為結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，常規(guī)采用固定效應(yīng)模型進行分析；如果各項研究之間異質(zhì)性較大(I2>50%)，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。當(dāng)出現(xiàn)研究數(shù)據(jù)無法進行合并分析或發(fā)生小概率事件時，則采用一般性描述進行定性評價，或僅行描述性分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出中英文文獻330篇，剔除重復(fù)文獻148篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻題目及摘要后剔除165篇。閱讀全文后排除數(shù)據(jù)不全12篇，最終共納入滿足條件的文獻5篇，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及評價 最終納入5項研究[9-13]、共133例患者，其中2項來自中國，2項來自美國，1項來自西班牙。5項研究均為自身前后對照研究，4項[9,11-13]無失訪，1項[10]失訪率為11.1%(5/45)。見表1。

表1 納入研究的基本特征及評價

納入研究年份國家年齡(歲)BMI(kg/m2)樣本量隨訪時間(月)MINORS評分Botella-Carretero等[9]2013西班牙40.00±10.3447.05±5.99202413Liu等[10]2018中國43.73±10.1332.81±4.0445611Hammoud 等[11]2009美國48.9±1.246.2±0.9222413Chin等[12]2018美國16.0±1.246.4±6.1161210Gao等[13]2018中國33.0±9.540.2±5.230611

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 減重手術(shù)后總睪酮水平的變化 5項研究均對男性肥胖患者手術(shù)前后總睪酮水平進行了對比。異質(zhì)性檢驗提示各研究間有明顯異質(zhì)性(P=0.001，I2=77%)，因此采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，男性肥胖患者減重手術(shù)后血總睪酮水平明顯提升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.85，95%CI(1.06，2.63)，P<0.00001]。見圖2。

2.3.2 減重手術(shù)后游離睪酮水平的變化 4項研究[9-11,13]對男性肥胖患者手術(shù)前后游離睪酮水平進行了對比。異質(zhì)性檢驗提示各研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.0001，I2=88%)，因此采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，男性肥胖患者減重手術(shù)后血游離睪酮水平明顯提升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.08，95%CI(0.02，0.14)，P=0.005]。見圖3。

圖2 減重手術(shù)前后男性肥胖患者總睪酮水平比較的Meta分析

圖3 減重手術(shù)前后男性肥胖患者游離睪酮水平比較的Meta分析

3 討 論

本研究納入的5項臨床試驗及系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，重度肥胖男性患者行減重手術(shù)可明顯提高血清總睪酮、游離睪酮水平。流行病學(xué)調(diào)查顯示，男性人群中約40%合并性功能障礙[14]。隨著目前社會生產(chǎn)力及生活水平的提高，男性性功能障礙發(fā)生率明顯提高。而相關(guān)研究證實，男性性功能障礙患者的血清睪酮水平顯著下降[15]。動物實驗表明，睪酮水平的下降可顯著降低陰莖的勃起硬度[16]。肥胖可降低血清中性激素水平。一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，與BMI正常男性相比，向心性肥胖的成年男性血清睪酮水平顯著下降[17]。

男性重度肥胖患者血清睪酮水平下降的病因尚不明確。研究表明，重度肥胖患者下丘腦-垂體-性線軸功能明顯抑制，從而降低性激素水平，其原因可能與肥胖患者體內(nèi)脂肪因子的增加相關(guān)[18]。而普遍存在于肥胖患者中的胰島素抵抗被認(rèn)為是影響性激素水平的又一原因，但一項研究表明，相較胰島素抵抗，性激素結(jié)合蛋白水平低下對肥胖患者睪酮水平高低起決定作用，其原因可能為胰島素水平的升高，抑制了性激素結(jié)合蛋白的合成分泌[19]。此外，肥胖患者鐵元素缺乏被認(rèn)為與睪酮水平降低相關(guān)[20]。

目前對于重度肥胖合并代謝綜合征的患者，減重手術(shù)作為治療肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的主要方式，效果明顯。但目前國內(nèi)外對減重手術(shù)后男性睪酮水平的研究較少，且雖然一些研究報道了減重手術(shù)對男性肥胖患者睪酮水平的影響，但單項研究樣本量小、隨訪時間短、可靠性低。因此本研究采用Meta分析的方法，對符合條件的多項研究進行系統(tǒng)評價，從而探討減重手術(shù)對肥胖男性患者血清睪酮水平的影響。

目前認(rèn)為，減重手術(shù)后男性睪酮水平的提升與多種因素相關(guān)。研究表明，芳香化酶廣泛存在于內(nèi)臟脂肪中，而睪酮可通過芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為雌二醇，減重手術(shù)后內(nèi)臟脂肪的減少，使體內(nèi)芳香化酶的含量大大降低，從而使患者血清睪酮水平升高[21-22]。此外，脂肪細胞可分泌脂肪細胞因子、炎癥因子等物質(zhì)，不僅抑制睪丸間質(zhì)細胞合成睪酮，而且可加重肥胖患者胰島素抵抗程度，進一步降低患者睪酮水平[23-25]。減重手術(shù)后體重迅速降低可增加肥胖患者體內(nèi)睪酮水平，改善內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，提高性欲及性生活滿意度[26-27]。

減重手術(shù)最重要的目的是治療疾病，改善生活質(zhì)量。隨著減重手術(shù)方式的不斷完善及腹腔鏡技術(shù)的成熟，減重手術(shù)會更加安全、有效、微創(chuàng)，從而被越來越多的患者所接受。而隨著生活水平及醫(yī)療水平的提高，人們對生活質(zhì)量的要求也越來越高，尤其對性生活滿意度的要求也相應(yīng)增加。隨著減重手術(shù)在全國范圍內(nèi)的逐漸推廣，相信會有越來越多的男性肥胖患者從中獲益。因此，應(yīng)繼續(xù)開展對減重手術(shù)影響男性性激素水平的機制及性功能相關(guān)的基礎(chǔ)研究，進行更多的隨機對照、長期隨訪的臨床研究，從而進一步根據(jù)患者具體情況制定個體化治療方案。

本研究的局限性：(1)納入研究均為自身前后對照實驗，缺乏隨機對照實驗的支持；(2)由于各研究來自不同國家，不同人種間睪酮水平的基線不同[28-29]，這是導(dǎo)致本研究異質(zhì)性存在的主要原因；(3)隨訪時間較短，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，減重手術(shù)后可提高男性肥胖患者血睪酮水平。上述結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗驗證，為減重手術(shù)治療男性內(nèi)分泌紊亂提供更多的臨床參考及理論依據(jù)。