管文婕，陳慧慧，汪 濤，張晨晨，陳延杰,朱 捷

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230031)

抗血小板和抗凝治療是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)治療的關(guān)鍵，肝素類藥物目前被臨床上廣泛應(yīng)用于PCI術(shù)期抗凝[1]。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是在治療過(guò)程中少見(jiàn)但可能嚴(yán)重危及生命的藥物不良反應(yīng)，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性和持續(xù)性的血小板減少，少數(shù)出現(xiàn)出血或血栓栓塞并發(fā)癥[2]，需要及時(shí)的診斷和治療。本案結(jié)合1例急性心肌梗死(AMI)患者PCI術(shù)后HIT合并靜脈血栓的臨床處理進(jìn)行討論，旨在提醒醫(yī)師和藥師加強(qiáng)對(duì)該類患者的監(jiān)護(hù)。

1 病例資料

患者，男，69歲，體重55 kg，因突發(fā)胸痛2 h于2018年3月22日入院?；颊?1：30左右與朋友打牌時(shí)出現(xiàn)胸痛，位于胸骨后，手掌大小范圍，放射至左肩部，伴出汗，至急診就診，查心電圖示Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，診斷為“急性心肌梗死”收住入院。既往有“高血壓”病史10年，長(zhǎng)期服用阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利；有吸煙史35年，每日20支；有飲酒史，平均每日2兩。

入院診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。患毙孕募」Ｋ?，Killip I級(jí)。②高血壓3級(jí)(極高危)。

2 住院期間主要臨床信息及治療經(jīng)過(guò)

患者入院當(dāng)日急行PCI術(shù)植入支架一枚，術(shù)中給予普通肝素抗凝治療。術(shù)后繼續(xù)使用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素鈉抗栓治療。第5日患者出現(xiàn)右下肢靜脈血栓，臨床藥師根據(jù)Crusade模型評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，制訂并及時(shí)調(diào)整抗凝方案。第13日患者雙下肢腫痛緩解，血小板恢復(fù)正常，建議加用華法林治療。第18日，停用阿加曲班，單用華法林治療。第19日病情穩(wěn)定予以出院。住院期間重要的臨床信息和治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)圖 1。

圖1 患者住院期間重要臨床信息及主要治療時(shí)間軸 Hb.血紅蛋白；PLT.血小板；AST.天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；LDH.乳酸脫氫酶；CK-MB.肌酸激酶同工酶；CK.肌酸激酶；CTnT.肌鈣蛋白T；CTnI.肌鈣蛋白I；LAD.前降支；RCA.右冠脈；INR.國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT.活化部分凝血活酶時(shí)間

3 討論

3.1 HIT診斷及評(píng)分

HIT是肝素類抗凝劑常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為某些患者在肝素治療過(guò)程中，發(fā)生血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性降低，常分為兩種類型。Ⅰ型 HIT 是指肝素直接使血小板聚集，在治療的最初幾天發(fā)生輕度血小板減少，血小板計(jì)數(shù)常<150×109/L，罕見(jiàn)<100×109/L，原因不明，為非免疫性良性HIT；Ⅱ型 HIT 的發(fā)病與免疫反應(yīng)有關(guān)，發(fā)生于首次用藥后5～7 d，血小板計(jì)數(shù)常低于100×109/L ，停藥5～7 d或1個(gè)月后 ，血小板計(jì)數(shù)升至正常，可以出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，是由于應(yīng)用肝素后產(chǎn)生抗體Ig，與 Fc受體結(jié)合，激活血小板使之聚集，血液呈高凝狀態(tài)，終致血栓形成[3]。臨床上主要參考2006年加拿大與德國(guó)發(fā)起的臨床判斷肝素引起血小板減少可能性的評(píng)分系統(tǒng)(Warkentin 4Ts)[4]來(lái)評(píng)價(jià)患者HIT發(fā)生的可能性，并作為治療方案調(diào)整的依據(jù)。

該患者由于AMI入院，監(jiān)測(cè)血小板值正常，無(wú)放化療后、重癥感染、自身免疫性疾病等，住院期間檢查骨髓指標(biāo)正常，排除血液疾病。患者PCI術(shù)后第5天出現(xiàn)血小板減少，由初始的血小板計(jì)數(shù)209×109/L減少至52×109/L，合并出現(xiàn)下肢靜脈血栓。立即停用低分子肝素鈉7 d后，血小板計(jì)數(shù)逐步恢復(fù)正常。分析患者整體藥物治療過(guò)程，臨床藥師認(rèn)為該患者可能的相關(guān)藥物因素有：阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素。該患者于外院長(zhǎng)期服用阿司匹林、氯吡格雷并未出現(xiàn)血小板減少及出血的并發(fā)癥，在入院時(shí)及PCI之前血小板計(jì)數(shù)均正常，考慮阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少可能性小，結(jié)合患者出現(xiàn)血小板減少的表現(xiàn)及時(shí)間節(jié)點(diǎn)，基本排除這兩種藥物?；颊咝g(shù)中使用肝素，術(shù)后換用低分子肝素，兩種肝素類藥物依賴性血小板抗體存在交叉反應(yīng)。同時(shí)根據(jù)Warkentin 4Ts評(píng)分：該患者血小板計(jì)數(shù)下降>50%，計(jì)2分，血小板下降時(shí)間在 5～14 d內(nèi)，計(jì)2分，明確的新靜脈血栓形成，計(jì)2分，可能其他血小板減少原因，計(jì)1分，累計(jì)評(píng)分7分，HIT的發(fā)生率為40%～80%，高度懷疑該患者為肝素類藥物引起Ⅱ型HIT。如確診還需結(jié)合抗體-PF4檢測(cè)陽(yáng)性[5]，由于醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查的限制，未能進(jìn)行相關(guān)抗體的監(jiān)測(cè)。

3.2 患者抗栓藥物治療方案調(diào)整及分析

3.2.1初始抗栓治療方案的選擇

患者系A(chǔ)MI入院，為心源性猝死高危人群，藥師利用GRACE及Crusade模型進(jìn)行死亡風(fēng)險(xiǎn)及缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[6]。GRACE評(píng)分為141，院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)為高危，出院后6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)為8%，根據(jù)ACS-TIMI評(píng)分為4分，為中危。Crusade評(píng)分為11分，出血風(fēng)險(xiǎn)3.1%，為極低危?；颊呷朐汉蠼o予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg嚼服，強(qiáng)化抗血小板治療，術(shù)中給予普通肝素抗凝，術(shù)后給予低分子肝素鈉持續(xù)抗凝治療，PCI術(shù)后在無(wú)禁忌癥的情況下給予至少1年的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物方案合理[1]。

3.2.2出現(xiàn)HIT后抗凝藥物的調(diào)整

患者術(shù)后出現(xiàn)HIT并發(fā)靜脈血栓，根據(jù)2013年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南提出[7]，HIT初始治療應(yīng)停用肝素類藥物及靜脈留置針?biāo)玫暮嗡氐姆夤芤?。并立即開(kāi)始替代抗凝治療。推薦使用非肝素類抗凝劑有多種，如阿加曲班、達(dá)肝素鈉、磺達(dá)肝癸鈉、比伐盧定、來(lái)匹盧定等，臨床藥師查閱文獻(xiàn)[8-9]比較了幾種我院藥物目錄中可替代的抗凝藥物特點(diǎn)，磺達(dá)肝癸鈉半衰期較長(zhǎng)且增強(qiáng)抗凝血酶的作用使凝血Ⅹ因子失活，可用于HIT無(wú)直接凝血酶抑制劑選擇時(shí)的替代抗凝。比伐盧定具超短的半衰期且凝血酶抑制作用具可逆性，常被用于介入治療時(shí)的術(shù)中抗凝。阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，不依賴抗凝血酶，不存在與肝素抗體的交叉反應(yīng)，通常用于重癥患者，半衰期相對(duì)短，主要在肝臟代謝，可改善國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值并延長(zhǎng)活化部分凝血酶原時(shí)間。上述3種藥物中，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)只批準(zhǔn)了阿加曲班及比伐盧定用于HIT患者。2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南也只批準(zhǔn)了阿加曲班或比伐盧定用于行PCI的急性或亞急性HIT患者。有關(guān)ARG 216、ARG 310和ARG 311 3項(xiàng)研究的薈萃分析[10]顯示，91例存在HIT或肝素抗體并接受PCI的患者，應(yīng)用阿加曲班治療97.8%的患者能發(fā)揮快速、有效的抗凝作用，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。所以該患者選用了阿加曲班替代抗凝合理。

在使用阿加曲班的過(guò)程中，臨床藥師考慮該患者PCI術(shù)后，建議初始劑量給予1.0 μg/(kg·min)的起始劑量泵入，此后約4 h監(jiān)測(cè)APTT一次，給予劑量調(diào)整，抗凝目標(biāo)為APTT延長(zhǎng)1.5～3.0倍[11]，醫(yī)師采納。患者APTT基礎(chǔ)值為38s，首劑使用后，APTT達(dá)121 s。將阿加曲班劑量減至0.8 μg/(kg·min)，第二日監(jiān)測(cè)APTT為113 s，再次減量至0.6 μg/(kg·min)，APTT為105 s，已經(jīng)達(dá)至APTT延長(zhǎng)1.5～3.0倍的范圍內(nèi)，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者有無(wú)腸道出血，皮下出血等情況。

患者入院第13天雙下肢無(wú)腫痛，病情穩(wěn)定，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，有出院訴求?？紤]出院帶藥方便性，醫(yī)師擬給予新型口服抗凝藥利伐沙班。臨床藥師比較了利伐沙班和華法林對(duì)該患者的用藥優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為利伐沙班雖然具有高度選擇性，直接的Ⅹa因子抑制劑對(duì)血小板聚集無(wú)直接作用，不影響止血過(guò)程。但與華法林相比，利伐沙班在降低全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面有效性數(shù)據(jù)有限[12]，同時(shí)利伐沙班與血漿蛋白結(jié)合率高，一旦發(fā)生出血不良反應(yīng)，無(wú)法透析清除，且無(wú)特異性拮抗劑，因此利伐沙班可能不是最好的選擇。而華法林被指南主要推薦為血栓的基礎(chǔ)抗凝治療，且價(jià)格便宜，調(diào)整好劑量后，用藥比較安全。告知患者情況后，患者同意使用華法林，并愿意配合INR的監(jiān)測(cè)。根據(jù)《2013美國(guó)血液病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：成人疑似肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的評(píng)估與管理》[7]中其華法林的過(guò)渡治療方法：阿加曲班加用華法林2.5 mg po qd治療中，當(dāng)INR>4，停用阿加曲班；當(dāng)INR<2，重新啟動(dòng)阿加曲班。而對(duì)照該患者阿加曲班聯(lián)用華法林6 d后監(jiān)測(cè)INR值>2的情況，單用口服華法林抗凝治療即可。HIT并發(fā)靜脈血栓的患者，可連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月抗凝藥物[13]，抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和管腔再通，降低肺栓塞的發(fā)生率和病死率[14]。

3.2.3出現(xiàn)HIT后抗血小板藥物的調(diào)整

患者發(fā)生HIT后雙聯(lián)抗血小板藥物未停用，鑒于入院前已使用較長(zhǎng)時(shí)間阿司匹林和氯吡格雷，且這兩種藥物引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時(shí)間后發(fā)生，血小板減少程度較輕，常以皮膚、牙齦出血為主要表現(xiàn)[15]，因此排除這兩種藥物引起的血小板減少。考慮患者PCI術(shù)后支架植入需使用雙聯(lián)抗血小板藥物預(yù)防支架內(nèi)血栓，治療難點(diǎn)在于是否適宜加用抗凝藥物三聯(lián)抗栓(阿司匹林+氯吡格雷+阿加曲班)。臨床藥師進(jìn)一步分析該患者病情，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，但GRACE評(píng)分系統(tǒng)未將靜脈血栓作為缺血的危險(xiǎn)因素考慮，因此對(duì)于該患者而言，可能低估了其缺血的風(fēng)險(xiǎn)。該患者抗凝治療能夠減少心血管事件的發(fā)生率，降低肺栓塞的發(fā)生率和病死率，因此，建議維持原治療方案，加強(qiáng)出血監(jiān)護(hù)，同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑，盡可能減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2.4出院抗栓方案調(diào)整

AMI支架術(shù)后常規(guī)選用雙聯(lián)抗血小板方案，而靜脈血栓常規(guī)應(yīng)用華法林口服抗凝。該患者AMI合并靜脈血栓，住院期間給予抗血小板聯(lián)合抗凝治療，雖然出血風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，但住院期間可以通過(guò)臨床監(jiān)測(cè)預(yù)防不良事件的發(fā)生。歐洲的多中心隨機(jī)對(duì)照WOEST研究表明[16]：對(duì)于長(zhǎng)期接受口服抗凝藥治療的PCI患者，華法林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療安全性優(yōu)于阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合華法林三聯(lián)抗栓，可以明顯降低出血事件發(fā)生率，而不增加血栓事件發(fā)生率。該患者出院帶藥，臨床藥師建議PCI術(shù)后滿一個(gè)月可改用氯吡格雷聯(lián)合華法林治療，注意隨訪，醫(yī)師采納。囑患者出院后按時(shí)按量服用藥物，氯吡格雷至少服用一年，華法林根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性2周監(jiān)測(cè)1次，穩(wěn)定后可每4周監(jiān)測(cè)1次，3月后來(lái)院復(fù)診靜脈血栓情況，確定華法林是否繼續(xù)使用[17]。囑患者注意觀察是否有出血情況，皮膚有無(wú)出血點(diǎn)或瘀斑、牙齦有無(wú)出血，有無(wú)黑便等。

4 HIT患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)

對(duì)于罕見(jiàn)的HIT，應(yīng)該早期做好評(píng)估和監(jiān)測(cè)可以降低血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)。該急性心肌梗死PCI術(shù)后出現(xiàn)血小板減少合并靜脈血栓患者，醫(yī)生和臨床藥師可以做到以下幾點(diǎn)監(jiān)護(hù)：①患者入院抗栓治療前，進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，給予適宜的抗栓藥物，如需更換抗栓方案時(shí)需結(jié)合患者自身情況及藥物因素綜合分析。②評(píng)估發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)大于1%的患者[11]，用藥開(kāi)始需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，用藥后的4～14 d內(nèi)，每隔2～3 d計(jì)數(shù)血小板一次，一旦發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降≥50%或呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，無(wú)論是否伴有血栓形成，都應(yīng)立即停用肝素類藥物，并拔除使用肝素沖洗的血管內(nèi)留置導(dǎo)管以免出現(xiàn)更嚴(yán)重的血栓并發(fā)癥。③注意監(jiān)測(cè)患者是否存在出血情況，如皮下瘀斑、黑便、尿隱血及牙齦出血等。

5 總結(jié)

本案例是一例急性心肌梗死PCI術(shù)后出現(xiàn)HIT合并靜脈血栓的患者，立即停用肝素類藥物，選擇阿加曲班替代抗凝治療，同時(shí)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，維持雙聯(lián)抗血小板方案，既發(fā)揮了快速有效的抗栓效果，又未造成出血的發(fā)生。出院后停用阿加曲班換用華法林口服抗凝，PCI術(shù)后1月選擇華法林聯(lián)合氯吡格雷抗栓治療，3個(gè)月后復(fù)查隨訪。在該患者的治療過(guò)程中，臨床藥師查閱了很多HIT相關(guān)文獻(xiàn)，積極協(xié)助醫(yī)生排查血小板減少的原因，根據(jù)患者的病情對(duì)抗栓治療方案提出了個(gè)體化調(diào)整建議，對(duì)患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)并做好溝通和用藥教育，保障了患者用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)。