吳逸梅，盛月紅，劉 毅，謝從景，葛繼蕓，黃玉鳳

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院，上海，200438)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，對(duì)于早期肝癌和不能耐受外科手術(shù)切除的肝癌患者，熱消融治療已成為肝癌的主要治療方法。自1995年意大利Rossi率先將射頻消融術(shù)(RFA)作為熱消融治療方法之一治療肝臟腫瘤后，RFA已廣泛運(yùn)用于臨床[1-2]。對(duì)早期癌癥患者，RFA治愈率可與手術(shù)相媲美[3-4]，通過(guò)合理規(guī)劃，即使對(duì)體積較大的腫瘤，也可獲得較好的療效[5]。RFA雖是微創(chuàng)手術(shù)，但術(shù)后感染、肝衰、術(shù)區(qū)出血、上消化道出血等并發(fā)癥仍有發(fā)生，需要多種藥物聯(lián)合治療，治療的效果與術(shù)后用藥有很大關(guān)系，因此，針對(duì)患者的用藥監(jiān)護(hù)尤其重要。本文研究對(duì)1例原發(fā)性肝癌行RFA患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師運(yùn)用藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，協(xié)助醫(yī)師合理用藥，使患者的病情得到有效治療和控制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，59歲。主訴乏力納差6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)肝占位1周?，F(xiàn)病史：患者于2017年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)納差伴乏力，并感腹脹、噯氣，合并口渴及多飲多尿，后于2017-10-17至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，擬“2型糖尿病”在外院住院治療，予以控制血糖、血壓；活血化瘀；改善循環(huán)及對(duì)癥治療后患者癥狀緩解。住院期間查B超示：脂肪肝、肝右葉可見(jiàn)32×26 mm低回聲結(jié)構(gòu)；查AFP>1 000 μg/L。進(jìn)一步查上腹部肝臟MRI示：肝右葉前葉Ⅷ段見(jiàn)結(jié)節(jié)狀T1低信號(hào)灶、T2呈不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)后病灶明顯不均勻強(qiáng)化，延遲后信號(hào)減低，大小約2.2 cm×2.8 cm。為進(jìn)一步治療，患者于2017-10-28來(lái)我院就診。

既往病史：平時(shí)健康狀態(tài)良好，否認(rèn)肝炎史，否認(rèn)“傷寒”“結(jié)核”等傳染病史，有高血壓病史6年，血壓最高185/107 mmHg，服用吲達(dá)帕胺緩釋片，規(guī)律服用，血壓控制穩(wěn)定。2017-10-17診斷糖尿病，最高血糖17.8 mmol/L，平時(shí)口服格列吡嗪片，未監(jiān)測(cè)血糖?；颊咴?017-03-10因“右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血”住院治療，右側(cè)肢體?、蠹?jí)。否認(rèn)手術(shù)史、外傷史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史隨社會(huì)。

入院診斷：①肝原發(fā)性惡性腫瘤；②高血壓??；③Ⅱ型糖尿病

2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者具體用藥及監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)圖1。

圖1 患者重要臨床信息時(shí)間軸

2.1 保肝藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者基礎(chǔ)肝功能較差，行肝癌RFA術(shù)后會(huì)造成一過(guò)性肝功能損害，加上肝膿腫后長(zhǎng)期抗感染藥物使用會(huì)加重肝功能負(fù)擔(dān)，這三種因素疊加，臨床上應(yīng)警惕出現(xiàn)肝腎功能衰竭。在患者住院期間每3天復(fù)查一次肝功能。根據(jù)肝功能監(jiān)測(cè)情況調(diào)整保肝藥物，包括①入院后予以異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽保肝；②RFA術(shù)后加用丁二磺酸腺苷蛋氨基酸；③術(shù)后第6天監(jiān)測(cè)提示患者白蛋白29.2g/L，給予白蛋白支持治療等，至出院時(shí)檢查肝功能正常。

2.2 降血糖藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者有糖尿病，平時(shí)口服格列吡嗪片治療時(shí)，未監(jiān)測(cè)血糖。入院后，臨床藥師建議行RFA的糖尿病患者，應(yīng)嚴(yán)密觀察癥狀并監(jiān)測(cè)血糖，避免術(shù)后出現(xiàn)腹腔或肝內(nèi)感染，決定使用生物合成人胰島素降糖治療。予每日監(jiān)測(cè)4次血糖，根據(jù)血糖的變化，及時(shí)調(diào)整胰島素的用量，并達(dá)到理想的血糖控制。

2.3 降血壓藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者高血壓病史6年，長(zhǎng)期服用吲達(dá)帕胺緩釋片。雖然降壓藥吲達(dá)帕胺緩釋片可能對(duì)服用者糖耐量造成影響，但患者入院糖耐量指標(biāo)正常，故住院手術(shù)期間，按原劑量服用?；颊逺FA術(shù)后禁食當(dāng)天，血壓升高臨時(shí)使用硝苯地平10 mg舌下含服降壓。待患者進(jìn)食后恢復(fù)使用吲達(dá)帕胺緩釋片降壓。

2.4 抗感染藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者因腫瘤范圍較大，且有糖尿病病史，臨床醫(yī)師和臨床藥師在診療期間，評(píng)估患者術(shù)后具有肝內(nèi)感染可能?；颊逥1(RFA術(shù)前)予頭孢美唑鈉預(yù)防性用藥。D2患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，中性粒細(xì)胞百分比和C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，考慮有術(shù)后感染的可能，遂經(jīng)驗(yàn)性使用注射用頭孢美唑鈉+甲硝唑氯化鈉注射液抗感染治療。D6患者血培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，根據(jù)監(jiān)護(hù)結(jié)果改用哌拉西林他唑巴坦+氨基糖苷類(lèi)藥物抗感染治療。D8患者行第二次血培養(yǎng)結(jié)果雖為陰性，但因患者仍出現(xiàn)弛張熱，體溫最高達(dá)38.6℃，繼續(xù)使用抗菌藥物。D16患者突發(fā)寒戰(zhàn)高熱，故懷疑肝內(nèi)感染未控制或細(xì)菌耐藥，予第三次血培養(yǎng)，再次檢出大腸埃希菌，提示頭孢哌酮舒巴坦敏感。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果予以頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療后，患者體溫未再升高，血象逐漸恢復(fù)正常。D30血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，考慮感染基本已控制，予停用抗菌藥后出院。

2.5 腎功能藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者合并有高血壓、糖尿病基礎(chǔ)疾病，因肝膿腫需多日使用抗生素治療，藥師提出應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)，警惕腎功能不全發(fā)生。故在住院期間每3天復(fù)查一次腎功能，腎功能指標(biāo)均無(wú)異常。

2.6 藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

2.6.1造血系統(tǒng)損害

患者RFA術(shù)后出現(xiàn)高熱，CRP較高，但白細(xì)胞并未升高，同時(shí)紅細(xì)胞及血小板也呈持續(xù)下降趨勢(shì)，考慮與肝內(nèi)感染有關(guān)，還可能與用藥有關(guān)。

根據(jù)用藥時(shí)間及血常規(guī)情況，醫(yī)師認(rèn)為與硝苯地平片、哌拉西林他唑巴坦注射液及20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳相關(guān)。藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦注射液及20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳，并及時(shí)加用升血小板及白細(xì)胞的藥物，如白介素-Ⅱ，重組人粒細(xì)胞刺激因子，鯊肝醇片等。醫(yī)師僅采納停藥，數(shù)天后患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板等指標(biāo)逐漸恢復(fù)。

2.6.2過(guò)敏反應(yīng)

術(shù)后第26天，護(hù)士發(fā)現(xiàn)患者左上肢可見(jiàn)紅色片狀斑丘疹，全身可見(jiàn)散在斑片狀紅點(diǎn)，匯報(bào)后，醫(yī)師、藥師考慮：①靜脈輸液導(dǎo)致的靜脈炎可能；②輸白蛋白后遲發(fā)型過(guò)敏可能；③藥物不良反應(yīng)可能。根據(jù)用藥及片狀丘疹出現(xiàn)情況，懷疑頭孢哌酮舒巴坦鈉引起的斑丘疹。頭孢哌酮舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中提及“有報(bào)道，與所有青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素一樣，過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為斑丘疹(0.6%)和蕁麻疹(0.08%)”。且用藥與斑丘疹存在時(shí)間關(guān)系，判定為有可能是頭孢哌酮舒巴坦鈉的不良反應(yīng)。建議在治療過(guò)程中應(yīng)警惕頭孢哌酮舒巴坦鈉可能引起的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[6]。

2.6.3警惕維生素缺乏和輸液反應(yīng)

少數(shù)患者在使用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療后出現(xiàn)維生素K缺乏，其機(jī)制很可能與腸道菌群受到抑制有關(guān)。為此，藥師建議，監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并補(bǔ)充維生素K，醫(yī)師采納，給予補(bǔ)充復(fù)方維生素。有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，注射用脂溶性維生素/水溶性維生素與多種微量元素或碳酸氫鈉配伍使用會(huì)增加靜脈輸液中的不溶性微粒數(shù)，藥師提醒應(yīng)警惕此類(lèi)情況引發(fā)輸液反應(yīng)。

3 討論

肝膿腫是RFA術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率約0.2%～1.5%[8-9]，不僅會(huì)大大增加住院時(shí)間，甚至可能危及生命[10]。肝癌合并基礎(chǔ)代謝疾病因各種疾病相互影響，互為因果，使病情更加復(fù)雜[11]。對(duì)于原發(fā)性肝癌合并基礎(chǔ)代謝疾病的患者，行RFA術(shù)后并發(fā)肝膿腫，需注意以下幾點(diǎn)，使治療及時(shí)、得當(dāng)、有效。

3.1 及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情，經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素治療，后根據(jù)

血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素

RFA術(shù)后早期診斷肝膿腫較困難，因血檢白細(xì)胞通常不高，臨床上易忽視[12]。此類(lèi)患者臨床首發(fā)癥狀常為寒戰(zhàn)高熱、或持續(xù)2周以上低熱，除實(shí)驗(yàn)室檢查外，超聲及增強(qiáng)CT是進(jìn)一步確診的有效方法[13]。研究表明，RFA術(shù)后肝膿腫行血培養(yǎng)常見(jiàn)病原菌為腸球菌(33.3%)、表皮葡萄球菌(23.1%)和肺炎克雷伯菌(12.8%)[14]。大腸埃希菌肝膿腫雖少見(jiàn)，但多合并膽道損傷或膽道疾病，病情更加危重，病死率高，且易出現(xiàn)抗菌藥物的多重耐藥[15]。在血培養(yǎng)結(jié)果提示前，臨床經(jīng)驗(yàn)可選用廣譜青霉素哌拉西林、三代頭孢哌酮或頭孢曲松，聯(lián)用甲硝唑或替硝唑進(jìn)行抗感染治療。待藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后調(diào)整抗生素，在更改抗生素后72小時(shí)評(píng)定其療效，不宜過(guò)早換藥和反復(fù)變更。

3.2 定時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能指標(biāo)

本例患者病程中出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的肝功能指標(biāo)異常，原因有四點(diǎn)：①原發(fā)性肝癌患者常合并肝硬化、乙型肝炎，肝臟儲(chǔ)備功能差，RFA術(shù)前就存在肝功能異常；②RFA術(shù)雖然是局部物理治療，對(duì)肝臟損傷較小，但多數(shù)患者術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶增高[16]；③長(zhǎng)時(shí)間多種抗生素聯(lián)用，加重肝功能負(fù)荷；④?chē)?yán)重感染導(dǎo)致代謝產(chǎn)物堆積，影響肝功能指標(biāo)?；颊吣I功能指標(biāo)病程中并未出現(xiàn)異常，但因合并高血壓、糖尿病基礎(chǔ)疾病，加上多日抗生素聯(lián)用和感染代謝產(chǎn)物堆積等因素，在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)指標(biāo)，防止腎功能不全發(fā)生。

故本例患者使用3種藥物保肝，其中異甘草酸鎂具有抗炎、抗氧化、抗肝臟毒性和穩(wěn)定細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，能快速降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平[17]，而谷胱甘肽[18]和丁二磺酸腺苷蛋氨基酸能促進(jìn)肝細(xì)胞膜磷脂甲基化，減少肝內(nèi)膽汁淤積，有利于膽汁排泄，降低膽紅素指標(biāo)。此外，筆者建議選擇抗生素應(yīng)盡量選擇對(duì)肝功能影響較小的藥物，期間密切監(jiān)測(cè)肝腎功能指標(biāo)，如有異常，及時(shí)調(diào)整用藥類(lèi)型和劑量。

3.3 每日監(jiān)測(cè)血糖血壓，積極控制基礎(chǔ)代謝疾病

王能[19]等指出，RFA術(shù)后肝膿腫發(fā)生與Ⅱ型糖尿病密切相關(guān)，糖尿病患者發(fā)生肝膿腫時(shí)癥狀不典型，臨床表現(xiàn)輕，易出現(xiàn)誤診及漏診。糖尿病患者的易感染性與皮膚黏膜屏障受損、體液免疫障礙和細(xì)胞免疫障礙相關(guān)，其體內(nèi)高血糖狀態(tài)抑制了白細(xì)胞的趨化活性、粘附能力和吞噬能力，導(dǎo)致抗感染能力下降[20]。而感染進(jìn)一步加劇了糖代謝紊亂，血糖控制較為困難。對(duì)此類(lèi)患者，應(yīng)每日測(cè)量血糖4次，同時(shí)結(jié)合腎功能檢驗(yàn)結(jié)果，調(diào)整胰島素用量，達(dá)到正常血糖水平，有利于感染控制。

此例患者有高血壓病，感染期間身體呈高代謝狀態(tài)，加上長(zhǎng)期輸液，應(yīng)防范水電解質(zhì)紊亂和心衰等情況發(fā)生。此外，保肝藥物異甘草酸鎂有一定水鈉潴留作用，長(zhǎng)期使用易引發(fā)血壓控制不良。若高血壓患者需使用異甘草酸鎂，劑量不宜過(guò)大，并要求每日測(cè)量血壓2次，避免血壓控制欠佳影響后續(xù)治療。

3.4 警惕藥物不良反應(yīng)

肝膿腫患者病程時(shí)間長(zhǎng)，期間會(huì)根據(jù)病情，多次更換使用藥物，需仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，知曉藥物之間相互協(xié)同作用或拮抗作用，牢記配伍禁忌，避免意外發(fā)生。

抗菌藥物不良反應(yīng)是此次藥學(xué)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)，除藥物本身引起的不良反應(yīng)外，藥物相互作用引起的不良反應(yīng)更需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，主要有：①腎功能損害：硫酸依替米星氯化鈉注射液、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均可以引起腎功能損害，應(yīng)密切關(guān)注肌酐、尿素氮及尿量的變化。②肝功能損害：硝基咪唑類(lèi)藥物易引起肝功能異常[21]；且多種抗生素聯(lián)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的變化。③消化道反應(yīng)：密切觀察患者有無(wú)惡心、嘔吐、腹痛、厭食等現(xiàn)象發(fā)生。④造血系統(tǒng)損害：造血系統(tǒng)的損害常見(jiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等。⑤過(guò)敏反應(yīng)：如皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹等，臨床上，如患者使用藥物較多，還需密切關(guān)注藥物遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)。

4 總結(jié)

對(duì)于原發(fā)性肝癌合并Ⅱ型糖尿病的患者，行RFA術(shù)后并發(fā)肝膿腫，個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)是必要且有效的。臨床藥師配合醫(yī)生結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素，期間定時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能，積極控制血糖血壓，防止藥物不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)結(jié)果，及時(shí)調(diào)整用藥方案，使患者轉(zhuǎn)危為安。實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)原發(fā)性肝癌合并Ⅱ型糖尿病行射頻消融術(shù)治療后并發(fā)肝膿腫患者的抗菌治療起到了積極作用。