文/楊明

一、中藥制劑質(zhì)量過程控制的現(xiàn)狀及問題

近些年，中藥制劑質(zhì)量過程控制成為了熱點，從《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》（國發(fā)〔2016〕15號）到《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》（工信部聯(lián)規(guī)〔2016〕350號），再到《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》（國科發(fā)社〔2017〕146號），原國家食品藥品監(jiān)管總局以及藥檢中心都在反復(fù)強調(diào)；而在制定中藥方的生產(chǎn)工藝研究中，也反復(fù)強調(diào)了質(zhì)量過程控制的重要性。中藥制劑質(zhì)量過程控制中，數(shù)據(jù)化整合信息資源、實現(xiàn)過程精細化控制是智能制造的前提，中藥制造數(shù)據(jù)化、標(biāo)準(zhǔn)化問題成為了質(zhì)量過程控制的焦點，但其中也存在一些問題。如今中藥制藥行業(yè)有生產(chǎn)批紀錄、檢驗報告等海量數(shù)據(jù)，但數(shù)據(jù)沒有形成規(guī)律、信息，數(shù)據(jù)的有效利用率較低；沒有形成質(zhì)量過程控制的標(biāo)準(zhǔn)，單獨依靠經(jīng)驗判斷容易產(chǎn)生模糊性和主觀性強、可操作性差等缺陷。因此，未來如何把傳統(tǒng)經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)，這是下一步需要開展的研究。

二、中藥制劑質(zhì)量過程控制的復(fù)雜性

中藥制劑過程控制比較復(fù)雜（如圖1），復(fù)雜的過程中存在著標(biāo)準(zhǔn)化程度不高、產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊等問題。過程控制的發(fā)展告別粗放制造的經(jīng)驗化階段，經(jīng)過規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)制造，進入精細化的精細制造，然后是智能制造的智能化階段，最后到連續(xù)制造的連續(xù)化生產(chǎn)，在此發(fā)展階段中經(jīng)驗數(shù)據(jù)化、工藝精細化、操作規(guī)范化成為實現(xiàn)智能制造和連續(xù)生產(chǎn)的前提。同時，此過程并不是一個串聯(lián)式的發(fā)展，有些還是并聯(lián)式的，最后形成細、精、準(zhǔn)、快的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。而這也是未來中藥制造質(zhì)量過程控制的發(fā)展趨勢。

圖1 中藥制劑過程控制的復(fù)雜性

三、中藥制劑質(zhì)量過程控制中的“4W”規(guī)則

在中藥生產(chǎn)過程中，如何保證藥品均一、穩(wěn)定、可靠，涉及很多因素，總結(jié)歸納為“4W”規(guī)則：明確關(guān)鍵影響要素（where）、影響程度（why）、如何控制（how）、控制范圍（when）。行業(yè)要學(xué)會將“4W”規(guī)則審視應(yīng)用到已經(jīng)上市的品種或未來要生產(chǎn)的品種中。如圖2所示，用“4W”的角度對生產(chǎn)中每個環(huán)節(jié)提出“為什么”，包括從藥材、飲片質(zhì)量控制，到工藝規(guī)范化，半成品質(zhì)量，裝備現(xiàn)代化，最后到成品質(zhì)量控制。不單單要在質(zhì)量控制上提出“百問成精”的要求，而且要將全部問題解決好，達到精細化過程分析引導(dǎo)產(chǎn)品品質(zhì)升級的效果。

圖2 中藥制劑質(zhì)量控制中“4W”的應(yīng)用

四、中藥制劑質(zhì)量過程控制研究中的案例

研究中很多案例的重點以品種為載體，建立“品種-工藝-數(shù)據(jù)”融合模式，對工藝過程精細化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）形成數(shù)據(jù)，開展制藥裝備工程原理的研究，最后實現(xiàn)在線檢測技術(shù)在制藥裝備中的集成應(yīng)用。

在開展企業(yè)的大品種研究時，藥材源頭控制顯得十分重要。不同采產(chǎn)區(qū)、不同采收年份、不同采收時間和產(chǎn)地加工方法對其質(zhì)量影響非常大。所以，國家高度重視混批技術(shù)的進入，中藥原料需通過混批技術(shù)保證其成分含量均一、穩(wěn)定。并且江西中醫(yī)藥大學(xué)也參與到此項工作的研究中。

（一）中藥揮發(fā)油提取

針對中藥揮發(fā)油的提取工作，因其基礎(chǔ)研究挖掘深度不夠，直接導(dǎo)致提取所得的揮發(fā)油存在提取率低、品相差、易乳化分散等問題，嚴重影響著中成藥的療效和質(zhì)量。所以江西中醫(yī)藥大學(xué)承擔(dān)兩個國家自然科學(xué)基金項目，針對如何將中藥揮發(fā)油更好地提取的問題，通過六年時間對其進行精細化工作，包括藥材處理、提取、冷凝、收集、去乳化分離，一步步做到規(guī)范化；對中藥揮發(fā)油提取過程機理進行研究，包括“蒸發(fā)”傳質(zhì)過程、冷凝機制及機理的研究等。最后得出十余種芳香油的全部提取過程，幫助企業(yè)完成工作，最后形成“溫控提取”“聚結(jié)”“氣浮”等關(guān)鍵技術(shù)，解決共性問題。

（二）中藥醇沉工藝

中藥的醇沉工藝是中藥制劑生產(chǎn)中普遍采用的中藥精制工藝，《中國藥典》（2015年版）中涉及醇沉環(huán)節(jié)的制劑有290余種，約占全部制劑的16%；涉及醇沉工藝的液體制劑品種占液體制劑總量的47%。但中藥醇沉工藝存在醇沉工藝參數(shù)簡單粗放、沉淀包裹嚴重與盲目除雜、醇沉浸膏品質(zhì)評價體系尚未建立等問題，因此江西中醫(yī)藥大學(xué)承擔(dān)國家藥典委員會項目，針對醇沉的技術(shù)指導(dǎo)原則展開工作。以醇沉工藝的加醇方式、加醇過程、攪拌過程對10個品種進行深入研究，用表觀系數(shù)和影像將沉淀的方式，碎狀物的方式簡化處理，形成表觀數(shù)據(jù)。建立醇沉浸膏品質(zhì)評價體系，挖掘顯著影響醇沉浸膏品質(zhì)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，構(gòu)建沉降速度與沉降時間的關(guān)系曲線，探索醇沉浸膏品質(zhì)調(diào)控規(guī)律。深入研究醇沉工藝過程機理，發(fā)現(xiàn)絮體形態(tài)與醇沉效果有著直接的聯(lián)系。通過改變工藝參數(shù)，調(diào)整雜質(zhì)絮體形態(tài)，可實現(xiàn)減少有效成分包裹損失、縮短絮體沉降時間及穩(wěn)定浸膏品質(zhì)等，實現(xiàn)中藥醇沉復(fù)雜過程精細化控制。同時，對雜質(zhì)的性質(zhì)，藥效物質(zhì)，以及下一步功效的評價都是對醇沉工藝的評價。

在開展企業(yè)的大品種研究時，藥材源頭控制顯得十分重要。不同采產(chǎn)區(qū)、不同采收年份、不同采收時間和產(chǎn)地加工方法對其質(zhì)量影響非常大。

（三）中藥浸膏干燥工藝

中藥浸膏干燥工藝，看似簡單的工作，其不同干燥方式、不同浸膏性質(zhì)以及溫度曲線變化可直接影響后期質(zhì)量。因此江西中醫(yī)藥大學(xué)針對中藥浸膏如何進行保質(zhì)、增效的問題，提出三個重要的研究環(huán)節(jié)。在此基礎(chǔ)上進行了中藥浸膏干燥特性等機理研究，形成低溫、快速、保質(zhì)的干燥策略（包括降低料層厚度、降低物料含水率、先高溫后低溫或先低溫后高溫的變溫干燥及適當(dāng)升高降速干燥過程的操作壓力）；以及中藥浸膏干燥過程中傳熱傳質(zhì)特性和過程參數(shù)的研究。

（四）中藥原生粉高效低損滅菌工藝

中藥、藏藥、蒙藥多用生藥粉碎入藥制備丸劑、散劑，而中藥原生粉的高效低損滅菌工藝是普遍且難度較大的關(guān)鍵操作單元，當(dāng)前滅菌工藝存在著包括熱力（濕熱、干熱）滅菌法的溫度高導(dǎo)致熱敏性、揮發(fā)性成分損失，甚至改變藥性；輻照滅菌法（60 Co輻照）后藥品質(zhì)量評價體系不完善，且存在安全隱患的問題。如何在溫度較低（70℃～80℃）的環(huán)節(jié)，將細菌有效殺滅，這是值得深入探討的。江西中醫(yī)藥大學(xué)通過8年時間建立基于生物微熱效應(yīng)的微生物總量快速測定方法，探究低溫動態(tài)滅菌關(guān)鍵工藝參數(shù)，探索中藥粉體物料遇濕板結(jié)影響因素與防控措施?，F(xiàn)研制出一臺高效而且低溫、低損耗的滅菌設(shè)備，從經(jīng)濟價值和環(huán)保價值入手，著力解決中藥滅菌成本高、時間長、成分破壞大問題，解決了原生粉入藥制劑生產(chǎn)過程中的瓶頸問題。

五、結(jié)語

在實現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量過程控制中，首先要進行頂層設(shè)計，逐步推進；夯實基礎(chǔ)，關(guān)注精細化制藥實際，提升增效保證高品質(zhì)生產(chǎn)。同時，注意綠色、協(xié)同發(fā)展，將現(xiàn)實中問題一步步解決促進中藥的高質(zhì)量發(fā)展。

會議介紹：

2018年12月20日，“中國中藥高質(zhì)量發(fā)展研討會”在樂山舉辦。會議由中國健康傳媒集團與中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心聯(lián)合主辦，《中國食品藥品監(jiān)管》雜志社、四川省中醫(yī)藥科學(xué)院、中國健康傳媒集團天和會展有限公司承辦。邀請監(jiān)管部門、學(xué)術(shù)界、企業(yè)協(xié)會的十余位權(quán)威專家學(xué)者就中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展政策解讀、第四次全國中藥普查信息化工作進展、資源可持續(xù)利用、中藥品質(zhì)評價、質(zhì)量控制、中藥追溯體系建設(shè)等方面做主題報告和政策解讀，吸引近400名觀眾參會。