吳錦雯，張瑩，田吉來

(1．南京中醫(yī)藥大學醫(yī)學與生命科學學院藥理學系，江蘇 南京210023;2．南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院風濕免疫科，江蘇南京210008)

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性疾病，可導致關節(jié)、軟骨和骨的持續(xù)性炎癥和多重破壞，最終導致關節(jié)功能喪失，嚴重者可致殘。據估計，RA在全世界的流行率為1%，并且其發(fā)病率正在急劇增加。RA的發(fā)病是一個多步驟的過程，最初始于關節(jié)外的血管前炎癥階段，隨后是血管階段，新生的血管增加。最后是滑膜異常增生和炎性細胞浸潤，導致關節(jié)軟骨和骨破壞，形成以缺氧環(huán)境和新血管生成為特征的關節(jié)損傷［1］。多種炎癥細胞以及基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子，在RA的發(fā)生發(fā)展中起主要作用［2］。

IL-6是一種多效細胞因子，參與慢性炎癥的發(fā)生、自身抗體的產生、血管通透性的改變等過程。IL-6由基質細胞、單核細胞和淋巴細胞等產生，是RA急性期升高的重要炎癥因子，和RA疾病嚴重程度成正相關［3］，在某些極端情況下IL-6 水平可以從 1～5pg·mL-1急劇上升到幾 μg·mL-1［4］。

在RA滑膜中，IL-6可在關節(jié)內募集白細胞，促進破骨細胞成熟和活化，抑制軟骨細胞增殖，刺激滑膜細胞增殖，從而導致關節(jié)損傷。IL-6通過調節(jié)B細胞和Th17細胞分化，誘導和維持自身免疫過程。IL-6也可誘導細胞內黏附分子，參與血管生成。IL-6通過誘導RA中成纖維細胞樣滑膜細胞(fibroblast-like synovial cells，FLSs)產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)調控血管通透性，從而促進炎癥細胞向組織中的募集，加重損傷。IL-6在RA發(fā)病機制中的這些功能使IL-6成為RA治療的顯著靶點。

本文將總結以IL-6及其受體為靶標的RA治療藥物，討論新型給藥系統(tǒng)在RA治療研究中的優(yōu)勢及進展，期望能為RA治療藥物的研發(fā)提供新的思路。

1 RA中的IL-6/gp130

IL-6受體(IL-6R)由 IL-6Rα(又稱 CD126或 gp80)和IL-6Rβ(又稱 CD130或 gp130)構成［5］。其中，IL-6Rα 是高親和力的特異性配體結合鏈，分子量為80kDa，主要分布在肝細胞、中性粒細胞、巨噬細胞以及某些淋巴細胞等細胞表面。gp130的分子量為100kDa，糖基化后可達到130kDa，功能上作為信號轉導鏈，幾乎表達于所有細胞表面，包括心臟、腎臟、脾臟、肝臟、肺、胎盤和大腦等［5］，且同時是 IL-11、IL-27、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)，抑癌蛋白M(oncostatin M，OSM)、睫狀神經營養(yǎng)因子(ciliar yneurotrophic factor，CNTF)、心肌營養(yǎng)素(cardiotrophin，CT)-1、neuropoietin，humanin和心肌營養(yǎng)素樣細胞因子(cardiotrophin like cytokine，CLC)的受體［6］，在發(fā)育、造血、細胞存活和生長中起著重要作用。

目前發(fā)現，IL-6可通過3種模式與其受體結合，分別是經典信號途徑(classics ignaling)、轉移信號途徑(或稱反式信號途徑，trans signaling)和聚類信號途徑(cluster signaling，或trans presentation)［3］(見圖1)。IL-6與受體不同的作用模式主要取決于受體的類型。IL-6與膜結合型 IL-6Rα(membrane boundIL-6receptor，mbIL-6Rα)結合，進而招募gp130，形成三元六聚體復合物，介導經典信號途徑。生物機體通過IL-6的經典信號途徑，實現抗炎和保護的功能［7］。mbIL-6Rα可經剪切(splicing)或脫落(shedding)機制成為可溶型IL-6Rα(sIL-6Rα)。sIL-6Rα對 IL-6的親和力與mbIL-6Rα相當。IL-6/sIL-6Rα復合物的形成不僅可以保護IL-6，維持信號活性并延長其循環(huán)半衰期，而且還可以作為一種激動劑，通過gp130介導轉移信號途徑，直接激活細胞。gp130在人體內廣泛表達，因此，從理論上講，IL-6/sIL-6Rα復合物可以刺激體內大多數細胞，即使在不表達IL-6Rα的細胞上也能結合和激活 gp130［8］。然而，可溶型gp130(sgp130)對這種轉移信號有很強的調控作用，sgp130與IL-6/sIL-6Rα復合物結合，抑制IL-6/sIL-6Rα復合物與gp130的結合。因此sgp130是IL-6轉移信號的天然抑制劑［4］。2017年，Heink等［9］首次報道了 DC 中存在 IL-6的聚類信號模式。IL-6在DC胞內與IL-6Rα結合后，被轉運至細胞膜，膜上IL-6/IL-6Rα復合物可與靶細胞gp130結合并激活靶細胞。雖然sgp130可以干擾IL-6轉移信號途徑，但它不會影響聚類信號傳導。聚類信號傳導模式可以更快更穩(wěn)的激活下游因子。

圖1 IL-6介導的3種細胞信號轉導途徑

在經典信號途徑中，IL-6先與細胞膜上的IL-6Rα(mIL-6Rα)結合，形成的 IL-6/IL-6Rα復合體再招募 gp130，形成IL-6/IL-6Rα/gp130六聚體。在轉移信號途徑中，IL-6與體液中可溶型IL-6Rα(sIL-6Rα)結合，形成的IL-6/IL-6Rα復合體，既可以與膜上的gp130結合，傳遞細胞信號，也可以與體液中的可溶型gp130(sgp130)結合而失活。在聚類信號途徑中，IL-6與IL-6Rα在DC細胞內結合，形成IL-6/IL-6Rα復合物，并被運輸至細胞膜上表達，靶細胞通過其自身的gp130接收和相應這一信號。

2 IL-6/gp130介導的信號轉導

IL-6 通過JAK-STAT( Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) 、ERK-MAPK( extracellular - signal - regulated kinase-mitogen - activated protein kinase)和PI3K - AKT( phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B) 3種途徑參與細胞的信號轉導［10］。

在 JAK-STAT 途徑中［6］，IL-6/IL-6Rα/gp130 的六聚體，使gp130胞內近端的酪氨酸殘基磷酸化和胞內的受體相關激酶(JAK1、JAK2和TYK2)被激活，STAT分子借SH2結構域接近JAK激酶而被磷酸化、活化，形成二聚體(包括同源二聚體STAT1/STAT1或STAT3/STAT3，異源二聚體STAT1/STAT3)移向核內，調節(jié)急性期蛋白基因的表達和開放。細胞因子信號轉導抑制物(suppressor of cytokine signaling，SOCS)是JAK/STAT通路的靶基因之一。SOCS抑制JAK活性，從而負調控信號，提示該信號通路存在一種自我調節(jié)機制。骨髓基質細胞產生的IL-6可經JAK-STAT途徑誘導核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of the nuclear factorκB ligand，RANKL)激活，這是破骨細胞的分化、激活和骨吸收至關重要的環(huán)節(jié)。

ERK-MAPK途徑可誘導滑膜細胞產生MMP，在IL-6刺激下，SHP-2被招募到gp130磷酸化的Tyr759殘基中，隨后被JAK磷酸化，然后與生長因子受體結合蛋白2(Grb2)相互作用，而Grb2與Ras的GDP/GTP交換器SOS有著內在的聯系，使GDP轉化為Ras-GTP并結合于膜上，激活Raf-ERK-MAPK級聯，進而催化AP-1、NF-IL-6和TCF等核轉錄因子的磷酸化和活化，從而調節(jié)相關基因的表達和開放。

IL-6激活的第三條通路是PI3K/AKT通路，因為JAK可以磷酸化激活PI3K的酶，這種酶可將磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸鹽(PIP2)磷酸化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷脂酰肌醇(PIP3)。PIP3反過來磷酸化和激活招募到質膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶PkB/Akt，活化的Akt磷酸化幾個下游靶點從而上調細胞分子表達水平(如圖2所示)。

IL-6的目的基因包括survivin(BIRC5)、X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白(X linked inhibitor of apoptosis，XIAP)、Bcl-2、Bcl-XL、mcl1等生存相關蛋白、細胞增殖過程中涉及的細胞周期蛋白cyclinD1、MYC等蛋白和缺氧誘導因子(HIF)-1α、VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、MMP-2、MMP-9 等促血管生成因子［11］。

此外，IL-6與多種促進其致瘤活性的途徑發(fā)生相互作用，特別是環(huán)氧合酶-2(Cox-2)、Wnt、轉化生長因子(TGF)-β和NFκB。IL-6可以刺激Cox-2在成骨細胞、破骨細胞中的表達，以及前列腺素E2(PGE2)的產生。PGE2通過增加成骨細胞RANKL的表達和破骨細胞RANK的表達，發(fā)揮破骨細胞活化的中介作用。此外，IL-6誘導成骨細胞中PGE2受體、EP2、EP4的表達，觸發(fā)正反饋回路。隨后PGE2刺激IL-6的表達，產生一系列增加骨溶解的信號。Wnt信號通路抑制因子Dickkopf(DKK)-1由乳腺癌細胞、骨髓瘤等多種轉移性癌細胞表達，抑制骨形成并伴有骨溶解性轉移。IL-6通過刺激骨髓瘤細胞中DKK-1的產生，阻止成骨細胞祖細胞分化為成熟成骨細胞，防止促進骨溶解。TGF-β和IL-6協同作用，增強骨降解。TGF-β上調成纖維細胞、成骨細胞、前列腺癌細胞等多種細胞類型中IL-6的表達，并刺激腫瘤細胞中PTHrP的產生。

圖2 IL-6/IL-6Rα/gp130六聚體通過3種通路激活靶細胞：JAK-STAT通路、ERK-MAPK通路和PI3K-AKT通路

在JAK-STAT中，IL-6/IL-6Rα/gp130六聚體使結合在gp130胞內部分的JAK被激活，并磷酸化gp130胞內部分的5個酪氨酸殘基。磷酸化的近膜端酪氨酸觸發(fā)ERK-MAPK通路。另外4個被磷酸化的酪氨酸殘基會激活STAT1和/或STAT3，而STAT3則會磷酸化、二聚體化并轉運到細胞核中作為轉錄因子參與靶基因的轉錄。SOCS3是gp130的負反饋調節(jié)因子，被STAT3轉錄激活，阻斷JAK和ERK-MAPK通路。在ERK-MAPK通路中，SHP-2在IL-6刺激下被招募到gp130磷酸化的Tyr759殘基中，隨后被JAK磷酸化，激活SOS交換器，使GDP轉化為Ras-GTP并結合于膜上，激活Raf-MEK-MAPK級聯，進而催化AP-1、NF-IL-6等核轉錄因子的磷酸化和活化，從而激活和調節(jié)相關基因的表達。

3 靶向IL-6/gp130治療RA的相關藥物

IL-6既與關節(jié)炎癥有關，也與許多關節(jié)外表現(如貧血、疲勞、心血管風險增加和骨丟失)有關。這推動了Tocilizumab(托珠單抗，羅氏Actemra，TCZ)的發(fā)展，在對TNF-17抑制劑和甲氨蝶呤(MTX)反應不足的患者進行了多項隨機對照試驗后，TCZ被批準用于治療RA，成了臨床上第一種人源化抗IL-6Rα單克隆抗體。TCZ的出現促進了以IL-6靶標途徑的抗風濕病藥物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)的發(fā)展，包括靶向IL-6細胞因子的Sirukumab、Olokizumab和Clazakizumab等;靶向 IL-6Rα的 Sarilumab和靶向IL-6/IL-6Rα復合物的sgp130Fc。但其中大多數仍處于臨床實驗階段［12］，并且?guī)缀醵及橛袊乐氐牟涣挤磻?，如惡性感染、惡性腫瘤等。

3．1 以JAKs為靶點的藥物 Tofacitinib(CP-690550)是一種新型的口服JAK抑制劑，主要抑制JAK3和/或JAK1雜二聚體的信號通路。它通過調節(jié)淋巴細胞功能中涉及的部分細胞因子信號通路來抑制某些免疫反應［13］，在臨床上常與MTX聯用。

3．2 以IL-6為靶點的藥物 Olokizumab(OKZ，CDP6038)是針對IL-6的人源化IgG4單克隆抗體，目前正在開發(fā)用于治療RA。在Ⅰ期和Ⅱa(接受MTX治療)臨床試驗中，OKZ在靜脈和皮下給藥后耐受性良好，平均血漿半衰期約31d，生物利用度84%～93%，無明顯的抗體介導清除。在RA患者皮下單次給藥12周后，OKZ還能顯著降低游離IL-6水平和抑制C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)。此外，在一項對先前抗TNF治療失敗的RA患者進行的劑量范圍、雙盲研究中顯示，OKZ短期治療既安全又有效，與 TCZ相當。Sirukumab(SRK，CNTO136)可以高親和地選擇性結合IL-6的人單克隆抗體，抑制IL-6經典和轉移信號轉導途徑，對于MTX不耐受的患者，SRK能一定程度上減輕癥狀。Siltuximab(CNTO328)是一種IL-6靶向的人鼠嵌合單克隆抗體，可變區(qū)來源于鼠抗IL-6抗體CLB8，恒定區(qū)來源于人類IgG1κ分子，分子量約為145000，以高親和力特異性結合和中和人IL-6，抑制IL-6與IL-6Rα的結合，從而阻斷IL-6/gp130信號轉導通路，進而抑制炎癥和抗腫瘤活性。Siltuximab半衰期長(近2周)，免疫原性不明顯。因此在臨床上比Elsilimomab(BE-8)更有益。此外，還有Clazakizumab、mAb1339(OP-R003)、PF-04236921、MEDI5117、C326(AMG-220)等在研靶向IL-6的生物藥物。

3．3 以IL-6Rα為靶點的藥物 TCZ是一種人源化的抗IL-6Rα單克隆抗體［14］。在先前臨床研究的基礎上，它于2008年在日本被批準為抗風濕藥物，隨后于2009年在歐洲和2010年在美國被批準。在RA活躍且對DMARD反應不足的患者中，使用TCZ抑制IL-6受體可減輕關節(jié)腫脹和壓痛，改善生理功能，并降低影像學進展速度。TCZ存在潛在的免疫效應包括誘導或擴增B-調節(jié)細胞，減少促炎細胞因子和趨化因子基因的表達，促進滑膜液中與愈合相關基因的表達［15］，在調節(jié)關節(jié)炎癥以及風濕性關節(jié)炎的關節(jié)外表現和并發(fā)癥(如疲勞、貧血、骨質疏松、抑郁、II型糖尿病和心血管風險增加等方面)中發(fā)揮著至關重要的作用［16］。

Sarilumab(SAR153191/REGN88)是一個全人源化抗IL-6Rα單克隆抗體，可特異性結合mIL-6Rα和sIL-6Rα，從而阻斷IL-6介導的經典和轉移炎癥信號級聯，并沒有證據表明補體依賴或抗體依賴介導的細胞毒性。Sarilumab已經在臨床前研究中被證明能夠以劑量依賴的方式抑制IL-6信號轉導［17］。

3．4 以 IL-6/IL-6Rα為靶點的藥物 Sgp130Fc(FE 999301)由gp130的整個細胞外部分與人IgG1抗體的Fc部分融合，能與IL-6/sIL-6Rα復合物結合，與單獨的IL-6或IL-6Rα無親和力，是目前唯一一種特異性抑制IL-6轉移信號的治療劑。

3．5 以IL-6/gp130為靶點 現有諸多小分子gp130抑制劑處于研發(fā)階段，如MadindolineA、SC144等，它們被廣泛地應用于抑制 IL-6/gp130發(fā)揮抗癌作用［18］。Li等［19］利用計算機多配體同時拼接技術(multiple ligand simultaneous docking，MLSD)發(fā)現，雷洛昔芬(raloxifene)和巴多昔芬(bazedoxifene)均能夠和gp130的D1區(qū)域進行有效結合，巴多昔芬的吲哚部分和七元氮雜環(huán)分別能模擬IL-6基團的Trp157和Leu57，進而可以實現拮抗IL-6的目的，并隨后在人胰腺癌、人橫紋肌肉瘤、及肝癌等細胞和動物水平的實驗中得到驗證［20-23］，但是巴多昔芬和雷洛昔芬在 RA中的應用尚無報道。

綜上，由于一些藥物同時是mIL-6Rα和sIL-6Rα的拮抗劑，可同時抑制IL-6介導的經典和轉移信號通路，因此帶來不同程度的毒副作用和不良反應，如TCZ，其不良反應發(fā)生率較高(約為27．3%)，易引發(fā)感染、肺炎、內臟炎癥、帶狀皰疹、非典型性分枝桿菌感染、憩室炎、肺結核等［14］。

與單克隆抗體等生物制劑相比，小分子在給藥途徑、靶向選擇性和特異性、安全性和有效性以及開發(fā)路徑和總成本等方面存在諸多優(yōu)勢，例如：小分子藥物成本低廉;給藥方式通常為口服，患者依從性高;具有直接靶向胞內信號通路的能力。小分子IL-6/gp130抑制劑應用于RA的治療被寄予厚望。但需注意的是，小分子藥物的靶向性和特異性較單克隆抗體藥物差，雖然激酶抑制劑不需要絕對的特異性即可應用于臨床，但仍需警惕不良反應的發(fā)生［24］。

4 RA治療的靶向給藥系統(tǒng)

由于IL-6R分布廣，IL-6的生物效應多樣，全身給藥易產生不同程度的不良反應。為了改善生物藥物給藥存在的不足，以及小分子藥物的靶向能力不強的缺陷，為了減少傳統(tǒng)藥物所存在嚴重的副作用，如骨質疏松、肌肉萎縮、免疫功能受損等，減少IL-6/gp130分子靶向藥的脫靶效應(offtargeteffects)風險，用于RA治療的靶向給藥或局部給藥系統(tǒng)成為研究關注的重點。在細胞層面，載體設計可靶向到FLSs、VECs、炎癥相關的巨噬細胞及T細胞等。

4．1 靶向給藥的載體 納米載體藥物具有靶向輸運和治療的潛能。用于RA治療的納米載體研究最多的是脂質體、固態(tài)脂質納米粒、聚合物納米粒、樹枝狀大分子和金屬納米粒等［1，25］。

脂質體(liposome)是由脂質雙層膜組成的球狀納米顆粒，藥物可裝入內部為水相或脂膜中。脂質體的理化性質包括滲透性、電荷密度和空間位阻，影響藥物傳輸。脂質體可以改善關節(jié)腔內藥物的療效，減少藥物的副作用［26］。在脂質體中加入乙醇或邊緣活化劑可以增加變形能力。柔性脂質體可以通過其擠壓細胞間隙的能力增強皮膚滲透性［27］。固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)通常是由天然或合成的長鏈脂肪酸、脂肪醇或甘油三酯制備而成［28］，在物理穩(wěn)定性、藥物的長期作用和高生物相容性方面優(yōu)于其他膠體系統(tǒng)。在優(yōu)化的SLN分散體組成下，物理穩(wěn)定性可達3年以上。然而，固體脂質完美的脂質晶體限制了藥物的溶解度，這就導致了SLNs系統(tǒng)中藥物排出、載藥量不足和納米粒濃度較低的現象(1%～30%)［29］。脂質類載體往往約需1周的較短給藥間隔，需要重復給藥以維持治療效果。

納米金(gold nanoparticles，AuNPs)、納米氧化鐵(iron oxide nanoparticles)、納米銀(silver nanoparticles)等表面可合成或修飾幾個官能團，進而能與受體、抗原等識別和結合，可結合自身屬性用于藥物的靶向診療。例如，AuNPs能夠結合VEGF，在RA治療中發(fā)揮具有抗血管生成作用;AuNPs通過清除ROS，抑制RANKL誘導的破骨細胞形成［30］。蘆丁穩(wěn)定的納米銀可通過抑制TNF-α和IL-6，發(fā)揮RA治療中的抗炎作用［25］。納米氧化鐵，可以標記RA干細胞治療中待移植的干細胞，可以標記免疫細胞，監(jiān)測其浸潤情況［31］。此外納米氧化鐵可以調節(jié)巨噬細胞極性的轉變［32-33］，影響炎癥進展。

改善的滲透和滯留效應(enhanced permeability and retention，EPR)原理依然適用于 RA的被動靶向納米載體治療［34］。炎癥部位的血管內皮細胞間有高達700nm的間隙生成，合適粒徑的納米載體可進入并滯留于滑膜組織，在靶點釋放藥物。納米載體粒徑的大小依然是被動靶向的考慮因素之一。

4．2 主動靶向修飾 透明質酸(hyaluronic acid，HA)通常存在于關節(jié)、軟骨、眼和皮膚組織周圍的滑液中，是一種高分子糖胺聚糖。透明質酸的治療具有持久、止痛、保濕、潤滑和皮膚充盈的作用，提高了組織的水化、彈性和耐久性。Choi等證明，在傷口愈合過程中，HA與IL-6具有協同效應，聯合應用可顯著提高劃傷創(chuàng)面愈合實驗中的細胞遷移率［35］。在慢性膀胱炎大鼠模型中，膀胱內注射HA可降低IL-6水平，從而降低炎癥程度［36］。

另一方面，HA的受體CD44在RA發(fā)炎關節(jié)的滑膜淋巴細胞、巨噬細胞和成纖維細胞表面高表達，因此成為研究治療RA主動靶向材料的首選。Gouveia等［37］發(fā)展了HA共軛修飾的HA-DPPE(1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)pH敏感型脂質體用于RA的治療，細胞攝取明顯增加。Alam等［38］發(fā)展的HA修飾的磷酸鈣納米?？梢愿纳扑幬镌谀z原誘導關節(jié)炎的小鼠(CIAmice)中關節(jié)炎爪的生物分布。Zhou等［39］發(fā)展了載潑尼松龍的HA-SLNs，靜脈給藥后體內循環(huán)時間長，更易集中在骨和軟骨組織，減少了關節(jié)腫脹、骨侵蝕和血清中的炎性細胞因子水平。采用TCZ修飾的HA-納米金(HA-AuNP/TCZ)，在CIA鼠中的治療效果優(yōu)于TCZ和HA-AuNP復合物，可能由于HA-AuNP/TCZ具有長效和對VEGF和IL-6R雙重靶向的協同作用［30］。

由于激活的巨噬細胞表面高表達葉酸受體-β，成為區(qū)別于靜息巨噬細胞和其他白細胞的特異性分子［40］，故常用葉酸做靶頭分子靶向RA的滑膜巨噬細胞［41］。由于RA炎癥部位的VECs高表達黏附分子(如 αvβ3-整合素、E-選擇素)，使得 VECs成為主動靶向遞送的潛在靶標［34］。利用RGD(Arg-Gly-Asp)靶向滑膜血管整合素，成為RA研究中的較成熟的靶向技術。

為了提高納米載體的生物相容性，仿生血小板和RA之間的內在關系，血小板膜應用于包裹PLGA納米粒(plateletmimetic nanoparticles，PNPs)，用于RA的靶向藥物遞送，顯著改善對P-選擇素和糖蛋白VI的識別，表明PNPs可類似天然血小板，通過多種機制有效靶向RA組織［42］。受巨噬細胞固有的炎癥靶向能力啟發(fā)，采用細胞松弛素B減弱細胞骨架和巨噬細胞膜之間的相互作用，刺激巨噬細胞分泌荷膜囊泡(macrophage-derived microvesicle，MMV)，其膜蛋白與巨噬細胞相似，用于包裹PLGA納米粒，能夠模擬巨噬細胞，成為RA靶向和治療的有效仿生載體［43］。

4．3 局部給藥 微針(microneedles)和離子透皮給藥(iontophoresis)技術常用于經皮遞藥，它們可以通過改變皮膚表面結構，暫時突破皮膚，增強藥物滲透性［44］。微針的設計目的是在皮膚表面建立機械通道，而不觸及真皮層，以加強藥物在皮膚屏障上的運輸，幾乎沒有疼痛。離子透皮給藥是一種非侵入性的透皮給藥方法，其原理是利用低強度電流傳遞帶電分子，藥物可以更快地釋放到皮膚中，具有釋放大分子的能力，能更好地控制給藥劑量等［45］。

關節(jié)內(Intra-articular，IA)給藥存在著藥物易被清除的缺陷，藥效往往因此降低［46］。為了增加藥物在IA的滯留，調控藥物釋放，提高藥物生物利用度，科研人員研發(fā)了一些新的IA給藥系統(tǒng)。ReumSon等［47］將包裹地塞米松的PLGA微囊分散在含有MTX的HA中，制備了荷載雙藥的水凝膠系統(tǒng)用以IA注射，實現了兩種藥物的先后釋放和快慢釋放，符合疾病治療的需要，從而增強了RA的修復。值得注意的是，HA的半衰期較短(在組織中只有1～2d)，未經修飾的HA存在降解速度快、機械性能差和清除速度快的缺陷［46］。Kim課題組繼續(xù)發(fā)展了甲氧基聚乙二醇-b-聚ε-己內酯-ran-聚 L-乳酸［(methoxy)polyethylene glycol-b-poly( -caprolactone)-ran-poly(L-lacticacid)，MC］二嵌段共聚物和MC支鏈末端羧基化的聚合物(MC-C)，由于羧基的修飾MC-C呈現負電性，并根據陽離子或陰離子電解質藥物對聚電解質材料產生不同吸引或排斥的作用，用于電負性的柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，Sul)和電正性的米諾環(huán)素(minocycline，Min)的凝膠制劑的調控釋藥［48］。靜電作用的存在，影響了材料的膠凝時間，溶膠相變和藥物釋放。通過IA給予Min-MCC，改善了RA癥狀。Chiesa等［49］合成了可靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的 GE11多肽修飾的PLGA納米粒，包裹地塞米松藥物，然后將此分散殼聚糖基水凝膠中，開發(fā)了IA給藥的制劑，該水凝膠能夠在生理溫度下15min內迅速從液態(tài)轉變?yōu)槟z態(tài)，延長了藥物的局部釋放時間。

5 展望

綜上所述，IL-6作為一個相當有前景的治療靶點，在臨床上已多有運用，但是由于其抑制劑阻礙了正常的免疫應答，有很強烈的不良反應，并且此類制劑往往價格昂貴。納米制劑等新型給藥系統(tǒng)，可以發(fā)揮聯合遞藥、診療一體、多藥協同、局部施藥和靶向可控遞藥等相結合的特點，有望成為RA可供選擇的治療手段之一。通過構建具有合適粒徑和表面親水性的納米載體，經主動靶向材料修飾后，以局部給藥的方式用于RA病區(qū)，進而可以發(fā)揮納米藥物在器官、組織、細胞多層次的逐級靶向和滲透的優(yōu)勢。期望未來能夠研發(fā)出既可精準靶向RA病變區(qū)，又能選擇性靶向IL-6/gp1303種模式的相關藥物，降低不良反應的發(fā)生率，增加藥物作用個時間，提高用藥依順性，從而改善RA患者的生活質量。