亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        藥物相互作用致三酰甘油升高1例

        2019-08-02 05:56:18孫臻黎俊禹胡代菊胡曉文蘇丹楊昭毅
        安徽醫(yī)藥 2019年8期

        孫臻,黎俊禹,胡代菊,胡曉文,蘇丹,楊昭毅

        移植后真菌感染是常見的并發(fā)癥,死亡率高[1-2]。伏立康唑(VOZ)抗菌譜廣、活性強,因此在移植術(shù)后真菌感染的治療與預(yù)防上應(yīng)用日益廣泛。VOZ通過肝臟CYP450酶(CYP)系CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝,與多種藥物之間存在著相互作用。本案例即為1例肝移植術(shù)后病人抗真菌感染治療過程中表現(xiàn)出VOZ與西羅莫司明顯相互作用引起三酰甘油升高的典型案例,筆者通過該案例介紹藥物不同相互作用引起不良反應(yīng)的識別、處理及相關(guān)機制。藥物相互作用對器官移植術(shù)后病人調(diào)整免疫抑制劑的劑量有著重要意義,同時也是臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護的重要切入點。

        1 病史摘要

        男,36歲,2月前開始無明顯誘因下出現(xiàn)胸部不適,主要位于右側(cè)上胸部,深呼吸時明顯,病人一直未重視,但是上述癥狀持續(xù)存在。病人于1月前在外院就診,經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)異常,開始給以注射用美洛西林舒巴坦(3 g,每8小時1次)聯(lián)合注射用替考拉寧(200 mg,每日1次)抗感染治療1周,復(fù)查胸部CT病灶無明顯吸收。后于2016-11-01開始給以注射用VOZ(200 mg,每12小時1次)抗真菌感染治療,10 d后復(fù)查胸部CT提示病灶較前有所吸收。于2016-11-15改為VOZ片(200 mg,每12小時1次)序貫治療,病人現(xiàn)仍有右上胸部不適,較前略有減輕。

        該病人有乙肝及肝癌病史,2015年5月份于外院行肝癌手術(shù)肝移植,術(shù)后長期服用他克莫司膠囊(0.5 mg,每日3次)、西羅莫司片(1 mg,每日1次),定期監(jiān)測藥物濃度,結(jié)果均在正常范圍內(nèi);現(xiàn)為進一步治療,遂于2016年11月24日來安徽省立醫(yī)院,門診擬“胸悶待查,肝癌移植后”收住呼吸內(nèi)科。

        圖1 肝移植術(shù)后長期應(yīng)用伏立康唑和西羅莫司入院后三酰甘油和西羅莫司的血樣檢測值

        該病人此次胸部不適自發(fā)病以來,因長期腹瀉而服用米曲菌胰酶片(244 mg,每日1次)。此次入住安徽省立醫(yī)院后給予VOZ片(輝瑞制藥有限公司,批號F10215530,0.2 g,每日2次)抗真菌治療,根據(jù)病史繼續(xù)給予移植術(shù)后開具的藥物:他克莫司膠囊(安斯泰來制藥有限公司,批號OE2061A,0.5 mg,每日2次)、西羅莫司片(輝瑞制藥有限公司,批號F91692,1 mg,每日1次)、熊去氧膽酸膠囊(750 mg,每日3次)、恩替卡韋分散片(0.5 mg,每日1次);住院期間根據(jù)情況加用腎衰寧片(1.8 g,每日3次)、注射用還原型谷胱甘肽(1.2 g,每日1次)、發(fā)酵蟲草菌粉Cs-4(金水寶膠囊,0.99 g,每日3次)對癥處理。

        于住院第7日(2016-11-30)查血生化示:總膽固醇2.80 mmol/L,三酰甘油7.74 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇0.5 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇0.85 mmol/L,極低密度脂蛋白膽固醇1.45 mmol/L。結(jié)合該病人入院前最近一次體檢報告,其血脂相關(guān)檢查包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油數(shù)值未見異常,臨床藥師分析該病人三酰甘油異常升高可能是西羅莫司所致,考慮病人抗真菌治療療程未滿,遂建議醫(yī)生立即停用西羅莫司并檢測西羅莫司血藥濃度,醫(yī)生采納,予停用西羅莫司。

        住院第7日回報西羅莫司血藥濃度為20 ng/mL,住院第14日(2016-12-07)西羅莫司血藥濃度為7 ng/mL,住院第21日(2016-12-14)復(fù)查血生化示:總膽固醇2.75 mmol/L,三酰甘油4.77 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇0.52 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇1.12 mmol/L,極低密度脂蛋白膽固醇1.11 mmol/L,血樣檢測值變化趨勢如圖1所示。

        2 結(jié)果

        根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心指定的因果關(guān)系評價方法,采用標(biāo)準(zhǔn)化算法Naranjo評定法[5],評分為4分,判定為可能。即該肝移植術(shù)后病人并發(fā)高三酰甘油血癥很可能是西羅莫司引起。

        3 討論

        3.1 三酰甘油升高的常見原因分析 三酰甘油與動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險密切相關(guān)[3]。三酰甘油大部分是從飲食中獲得的,少部分是人體自身合成的。三酰甘油增高[4]主要見于家族性高三酰甘油血癥、家族性混合性高脂血癥、冠心病、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退、膽管阻塞、糖原累積癥、酗酒、急性胰腺炎。因不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的三酰甘油升高,是因為三酰甘油大部分是從飲食中獲得,當(dāng)進食大量脂肪類,尤其是動物脂肪食品后,可測得體內(nèi)三酰甘油水平明顯升高;而過多的碳水化合物、尤其是加工精細的糧食進入體內(nèi)后,則引起血糖升高,合成更多的三酰甘油,從而引起三酰甘油檢測值的升高。

        通過該病人病史可知其無上述疾病,直系家屬亦否認心血管疾病,同時,其近年來飲食規(guī)律且以清淡為主,在排除這些因素后高度懷疑三酰甘油的升高與藥物的使用相關(guān)。

        3.2 高三酰甘油與藥物相關(guān)性分析 本例病人在入院治療期間,口服VOZ片同時使用的藥物包括他克莫司、西羅莫司、熊去氧膽酸膠囊、恩替卡韋分散片、腎衰寧片、注射用還原型谷胱甘肽、金水寶膠囊,其中,他克莫司、西羅莫司、恩替卡韋分散片、熊去氧膽酸膠囊在院外一直服用,于治療第7日后查三酰甘油提示升高,停用西羅莫司8 d后復(fù)查三酰甘油數(shù)值下降近一倍。該病人服用的西羅莫司與三酰甘油異常升高有合理的時間關(guān)聯(lián)性,且三酰甘油升高為該藥已知的不良反應(yīng),停藥后三酰甘油指標(biāo)下降。結(jié)合該病人入院前最近一次體檢報告,其血脂相關(guān)檢查包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油數(shù)值未見異常,提示該病人既往一直使用該藥未見該不良反應(yīng)發(fā)生,故考慮此次藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與合并用藥有關(guān)。其Naranjo[5]評分為4分,判定為可能。

        3.3 西羅莫司致三酰甘油升高的相關(guān)機制分析 西羅莫司作為雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑,可通過雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mTORC1)以及雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體2(mTORC2)起作用[6-7]。多項動物研究以及臨床研究表明mTOR,特別是mTORC1,對于調(diào)節(jié)脂肪的穩(wěn)態(tài)具有重要作用。整體來說mTORC1和mTORC2主要促進脂肪細胞的形成及脂肪合成;此外mTORC1主要抑制脂肪的分解以及β氧化,進而促進能量的儲存[8]。西羅莫司通過mTORC1對脂肪細胞的形成、脂肪合成、分解、儲存、轉(zhuǎn)運以及β氧化起重要作用[9],mTORC2主要參與脂肪細胞的形成[10]。

        該病人2015年肝移植術(shù)后一直服用西羅莫司,最近一次體檢報告提示三酰甘油未見異常,使用VOZ后于本院檢查三酰甘油異常升高應(yīng)高度懷疑是藥物相互作用引起。西羅莫司說明書中指出三酰甘油值升高為常見不良反應(yīng),合并用藥產(chǎn)生相互作用時,不良反應(yīng)發(fā)生率增加。臨床常見的藥物相互作用主要表現(xiàn)在藥動學(xué)相互作用,即藥物在吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)上的相互影響,其中代謝相互作用約占全部藥物相互作用的40%[11];大約有60%的處方藥需經(jīng)過CYP酶代謝,主要是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4五種,占CYP酶的95%。其中大約55%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝[12];另外,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一種藥物轉(zhuǎn)運蛋白,可將細胞內(nèi)的藥物泵出胞外,降低細胞內(nèi)的藥物濃度,從而減少藥物的吸收,引起血藥濃度降低,減輕細胞毒性或產(chǎn)生耐藥性。反之,血藥濃度增加,細胞毒性增加。常見的P-gp底物及抑制劑有紅霉素、伊曲康唑、他克莫司、西羅莫司等[13]。

        對該病人而言,其所用藥物VOZ與他克莫司均為CYP3A4酶抑制劑[14],均有可能通過抑制CYP3A4代謝酶活性而引起西羅莫司代謝異常使得其血藥濃度升高。Mathis等[15]報道2例長期服用西羅莫司病人分別口服VOZ、氟康唑后引起西羅莫司血藥濃度升高;Surowiec等[16]報道1例病人在口服西羅莫司后76.5 h、91.3 h分別靜脈給藥VOZ420 mg,發(fā)現(xiàn)西羅莫司血藥濃度在使用VOZ后48 h濃度達到給藥前的2倍。西羅莫司作為腸道中P-gp的底物之一,其生物利用度和消除程度均有可能受P-gp抑制劑的影響[17],西羅莫司和他克莫司雖然是較弱的P-gp抑制劑[18-19],但兩者同時使用可能增強P-gp抑制作用,從而引起血藥濃度升高。

        綜上可知,西羅莫司作為一種新型免疫抑制劑,用于病人移植術(shù)后排異反應(yīng),同時,在接受治療的病人中存在該藥物引起高脂血癥的可能性。林俊等[20]報道2例腎移植術(shù)后病人口服西羅莫司發(fā)生單純?nèi)8视蜕?。陳琰等[21]報道8例病人口服西羅莫司發(fā)生高膽固醇血癥合并高三酰甘油血癥。結(jié)合文獻報道及此次病例病人使用VOZ抗真菌治療的情況,由ADR發(fā)生時間相關(guān)性分析,本例病人三酰甘油的升高主要考慮因CYP3A4代謝酶抑制而引起西羅莫司血藥濃度升高至正常值4倍,從而影響脂肪代謝,主要表現(xiàn)為高三酰甘油血癥。

        3.4 藥物相互作用機制導(dǎo)致三酰甘油升高的處理對該病人而言,其所用藥物VOZ(CYP3A4酶底物、CYP3A4酶強抑制劑),西羅莫司(CYP3A4酶底物、P-gp糖蛋白底物),他克莫司(CYP3A4酶弱抑制劑、P-gp糖蛋白抑制劑)之間均有可能因不同相互作用機制而引起他克莫司、西羅莫司代謝異常使得其血藥濃度發(fā)生變化[14]。

        某廠家說明書中雖提及他克莫司可引起高三酰甘油血癥,但該病人所用他克莫司廠家說明書并未提及該不良反應(yīng),同時,查閱國內(nèi)外文獻未見他克莫司引起高三酰甘油血癥的報道,由此推測本例病人三酰甘油的升高由他克莫司引起的可能性較小。

        同時,經(jīng)與文獻[14]對比顯示西羅莫司與他克莫司不良反應(yīng)表現(xiàn)不同,在代謝方面,西羅莫司以高三酰甘油血癥為主,他克莫司以血糖升高為主;另外,西羅莫司還常見口唇黏膜病變,如口唇潰瘍、白班,而他克莫司比較少出現(xiàn);綜上,臨床藥師高度懷疑本例病人三酰甘油的升高與VOZ影響CYP3A4酶代謝及P-gp糖蛋白底物活性而引起西羅莫司血藥濃度增高有關(guān),結(jié)合Saad等[22]文獻報道,藥師建議臨床醫(yī)師先停用西羅莫司,并檢測他克莫司與西羅莫司血藥濃度動態(tài)變化。停藥后第一周和第二周復(fù)查血藥濃度,西羅莫司谷濃度由20 ng/mL降至正常范圍,三酰甘油也隨之顯示出明顯的下降趨勢(圖1)。

        4 結(jié)論

        本病例提示臨床,在使用VOZ期間合并用藥可導(dǎo)致經(jīng)CYP450酶代謝藥物的血藥濃度發(fā)生變化,若藥物濃度升高則增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,若藥物濃度降低則不能達到藥物治療濃度,因此需要重視藥物相互作用。在VOZ抗真菌治療過程中,必須同時使用某種經(jīng)CYP450酶代謝的藥物時,并且病人所服藥物具有發(fā)生P-gp相互作用的可能性,應(yīng)該調(diào)整給藥方案并做好相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護。

        久久香蕉免费国产天天看| 狠狠躁夜夜躁人人爽超碰97香蕉| 好吊妞无缓冲视频观看| 丰满少妇愉情中文字幕18禁片| 久久婷婷综合色拍亚洲| 中文字幕人妻在线少妇完整版| 亚洲成人av一二三四区| 亚洲成av人片在线观看麦芽| 国产精品综合日韩精品第一页| 青青草免费在线手机视频| 熟女肥臀白浆一区二区| 国产va免费精品高清在线观看 | 国产高清成人在线观看视频| 成年无码av片在线| 亚洲AV无码一区二区三区天堂网| 国产精品一区二区三区黄片视频| 岛国熟女精品一区二区三区| 极品少妇一区二区三区四区| 草草地址线路①屁屁影院成人| 孩交精品xxxx视频视频| 美女超薄透明丝袜美腿| 深夜日韩在线观看视频| 日本国产成人国产在线播放| 久久久久久久性潮| 久久久精品2019免费观看| 日本刺激视频一区二区| 国产边摸边吃奶叫床视频| 久久这里只精品国产99热| 精品国产乱码一区二区三区| 久久精品免费中文字幕| 亚洲人成电影在线观看天堂色| 亚洲AV成人无码久久精品四虎| 国产精品玖玖资源站大全| 国产精品人妻熟女男人的天堂| 大地资源在线观看官网第三页| 亚洲人免费| 国产精品成人黄色大片| 日韩人妻无码精品一专区二区三区| 毛片24种姿势无遮无拦| 精品无码一区二区三区小说| 亚洲天堂一区二区三区视频|