石光環(huán),徐曉雯,賈玉婷,趙 希,王 丹

(吉林大學第一醫(yī)院 胃腸內(nèi)科暨內(nèi)鏡中心，吉林 長春130021)

高分辨率食管測壓(HRM)和不斷完善的芝加哥分類標準(CC)為食管動力障礙性疾病的診斷和治療做出了重要貢獻，根據(jù)芝加哥分類標準3.0版 CC v3.0，食管胃連接部(EGJ)出口梗阻性疾病是食管動力障礙的最優(yōu)先診斷類別，包括賁門失弛緩癥(Achalasia)及食管胃連接部流出道梗阻(EGJOO)[1]，它們的典型特征是下食管括約肌(LES)松弛障礙。通過HRM實現(xiàn)了賁門失弛緩癥不同亞型的詳細分類，可以指導治療方式的選擇以及預后的評估。但是上食管括約肌(UES)分析的實用性尚未得到廣泛認可。實際上，CC v3.0并未使用UES的相關(guān)指標定義任何動力學改變。賁門失弛緩癥歸因于平滑肌構(gòu)成的LES功能障礙，但是作為食管和咽喉部屏障的骨骼肌-UES，其在賁門失弛緩癥發(fā)病中的作用也不斷被證實，特別是在預測遠期療效方面起到了關(guān)鍵作用[2-5]，提示UES的評估有可能在未來成為重要的參考標準，而UES參數(shù)的變化與賁門失弛緩癥亞型之間的關(guān)系尚未見報道，本研究目的就是通過HRM檢測及UES參數(shù)的分析探討可能的相關(guān)性，為利用UES指導疾病診治提供新的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來源

回顧性分析2011年3月-2018年4月就診于吉林大學第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科門診及住院患者，所有患者均經(jīng)胃鏡檢查高度懷疑賁門失弛緩癥，接受癥狀調(diào)查，記錄Eckardt評分。全部病例接受HRM檢測，排除曾行食道手術(shù)的患者。HRM參數(shù)正常對照組采用本中心已驗證的健康志愿者20例，無消化道癥狀及消化道手術(shù)史，并排除胃腸道及其他系統(tǒng)疾病，術(shù)前簽署知情同意書。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 儀器及方法.

1.2.1HRM及診斷標準 采用36通道固態(tài)HRM系統(tǒng)(ManoScan ESO高分辨率測壓儀,ManoScan360 Acquisition 采集軟件,Mano View ESO 3.0 分析軟件)。全部病例依據(jù)2015年芝加哥分類標準v3.0[1]重新分析。賁門失弛緩癥分型標準：Ⅰ型(無力型)，4s-IRP>15 mmHg,食管100%失蠕動收縮；Ⅱ型(體部增壓型)，4s-IRP>15 mmHg,食管100%失蠕動收縮，≥20%的吞咽過程為全食管腔內(nèi)高壓；Ⅲ型(痙攣高壓型)，4s-IRP>15 mmHg,食管無正常蠕動，≥20%的吞咽過程存在痙攣并伴遠端收縮積分(distal contractile integral，DCI)>450(mmHg.s.cm)；(4)EGJOO：中位IRP≥15 mmHg，不符合賁門失弛緩癥上述任何診斷標準。

1.2.2HRM檢測指標 (1)下食管括約肌靜息壓(lower esophageal sphincter resting pressure,LESP)，LESP的正常值范圍是13-43 mmHg，LESP包括呼氣末LESP(End expiratory LESP)(mmHg)和LESP呼吸平均值(Mean basal LESP)(mmHg)。(2)完整松弛壓(integrated relaxation pressure,IRP)，通常指的是4s-IRP，它排除了EGJ中膈肌的壓力干擾，代表了LES松弛功能，當IRP大于15 mmHg,認為LES松弛功能障礙。新HRM芝加哥分類標準建議使用中位值來代替平均值[1]。(3)UES測壓參數(shù)包括UES長度、UES靜息壓(UES Mean basal pressure，UESP)、UES殘余壓(UES residual pressure，UES-RP)、UES基線松弛時間(Relaxation time to nadir)、UES恢復時間(UES Recovery time)。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(P25-P75)表示。在包含和不包含正常對照的情況下，對LES及UES參數(shù)進行單因素的logistic回歸分析，證明有意義的變量入選到多因素logistic回歸分析中，后續(xù)分析排除正常對照組，對每種亞型進行配對。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

納入352例(45.88±14.50歲，60.2%為女性)賁門失弛緩癥和EGJOO患者，其中EGJOO患者91例(25.9%)；賁門失弛緩癥患者261例(74.1%)，其中Ⅰ型59例(22.6%),Ⅱ型177例(67.8%)和Ⅲ型 25例(9.6%)。Ⅱ型在病例組中最常見。20例本中心健康志愿者作為正常對照組(26.55±4.73歲， 50%為女性)。病例組與對照組的性別構(gòu)成及BMI差異無統(tǒng)計學意義(60.2% vs 50%,P=0.36；21.36±3.18 vs 22.59±1.89，P=0.08)。病例組與對照組的年齡差異有統(tǒng)計學差異(46.88±14.10 vs 26.55±4.73,P<0.001)，見表1。

2.2 HRM參數(shù)病例組與對照組比較

UES測壓參數(shù)UES長度、UESP、UES基線松弛時間、UES恢復時間與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而病例組UES-RP較對照組明顯升高(6.05 vs 2.65,P=0.009)。LES測壓參數(shù)包括LES長度、IRP、LESP均明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3 賁門失弛緩癥不同亞型及EGJOO間的比較

Ⅲ型賁門失弛緩癥的平均年齡比其他類型的EGJ出口梗阻性疾病患者平均年齡大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表1。賁門失弛緩癥不同亞型及EGJOO間UESP、UES-RP、UES基線松弛時間、UES恢復時間、IRP差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，將上述參數(shù)納入兩種亞型配對的單因素logistic回歸分析中，證明有意義的變量入選到多因素logistic回歸分析中，各亞型之間在單因素及多因素分析中均有意義的HRM參數(shù)比較，其中UES-RP在Ⅱ型賁門失弛緩癥中顯著升高(P<0.001)，而IRP在EGJOO中顯著低于其他亞型(P<0.001)，見表2。

3 討論

賁門失弛緩癥病因至今未明，研究認為其可能是自身免疫性疾病，食管遠端和LES內(nèi)肌間神經(jīng)叢在免疫應答中受到攻擊導致神經(jīng)叢炎和神經(jīng)元缺失有關(guān)[6]，Kahrilas[7]等認為神經(jīng)叢炎的嚴重程度可作為賁門失弛緩癥不同亞型進展的先決條件。賁門失弛緩癥亞型及EGJOO之間存在著一定的聯(lián)系，EGJOO可能是變異性的或早期的賁門失弛緩癥,有研究表明部分EGJOO患者在隨訪時進展為賁門失弛緩癥且對傳統(tǒng)的治療方法有效[8]，故本研究納入了EGJOO患者。賁門失弛緩癥的診斷是綜合松弛壓(IRP)≥15 mmHg，并根據(jù)食管失蠕動收縮及加壓的不同模式分為3種亞型，EGJOO為IRP≥15 mmHg，但不符合賁門失弛緩癥的任何診斷標準,所以LES相關(guān)參數(shù)IRP可以協(xié)助我們區(qū)分包括賁門

注：AC:賁門失弛緩癥；EGJOO：食管胃連接部流出道梗阻；UES:食管上括約??；LES：食管下括約??；UESP：食管上括約肌靜息壓；UES-RP：食管上括約肌殘余壓；LESP：食管下括約肌靜息壓；IRP:完整松弛壓；P1:包括正常組在內(nèi)組間比較的P值；P2：食管胃連接部出口梗阻性疾病亞型間比較的P值；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(P25-P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。

表2 不同亞型之間在單因素及多因素回歸分析中均有意義的HRM參數(shù)比較

注：AC：賁門失弛緩癥；EGJOO：食管胃連接部流出道梗阻；

失弛緩癥及EGJOO在內(nèi)的食管流出道梗阻患者與健康者[1]。UES參數(shù)在賁門失弛緩癥中的臨床應用價值仍有爭議，本研究就是要通過分析UES及LES相關(guān)參數(shù)的變化，探討UES相關(guān)參數(shù)與賁門失弛緩癥亞型的相關(guān)性。

UES是位于咽與近端食管之間約3 cm的高壓區(qū)，它由橫紋肌組成，具有快速運動反應能力，區(qū)別于位于食管遠端由平滑肌組成的LES，它對食管腔內(nèi)的食團做出反射性反應，所以UES參數(shù)在賁門失弛緩癥中多變[9]，盡管賁門失弛緩癥不直接影響橫紋肌，但是UES可發(fā)生繼發(fā)性改變[2]。UES異?？赡芴崾炯膊☆A后，與UES功能正常的賁門失弛緩癥患者相比，UES異常的賁門失弛緩癥患者治療反應較差[3]。本研究中，賁門失弛緩癥患者與正常對照組比較，UES-RP明顯升高，與Dudnick[4]的結(jié)論一致。UES作為食管和咽喉部的屏障可防止食物反流和誤吸，UES壓力的升高作為一種保護性機制存在，可能繼發(fā)于食管排空障礙和食管內(nèi)壓升高，所以賁門失弛緩癥患者在內(nèi)鏡治療后UES壓力可明顯降低[5]。本研究中，病例組IRP及LESP均高于健康對照組，這符合芝加哥分類標準[1]，區(qū)別于IRP的是，LESP增高不是診斷賁門失弛緩癥的必需條件。賁門失弛緩癥患者LES長度長于健康對照組，Ⅲ型賁門失弛緩癥的平均年齡比其他類型的EGJ出口梗阻性疾病患者平均年齡大，目前臨床意義不明，有待于擴大研究樣本進一步證實。賁門失弛緩癥亞型與EGJOO間所有參數(shù)進行單因素及多因素回歸分析，UES參數(shù)中只有UES-RP均有意義，且在Ⅱ型賁門失弛緩癥中顯著升高，這與Blais等[9]和Menezes等[2]的研究結(jié)論一致，即與其他亞型相比，Ⅱ型賁門失弛緩癥患者有更高的UES殘余壓力，UES-RP可以將Ⅱ型賁門失弛緩癥從EGJ出口梗阻性疾病患者中區(qū)分出來。劉作靜等[10]在一項納入了23例EGJOO、24例Ⅱ型賁門失弛緩癥及20例健康對照組的研究中發(fā)現(xiàn)EGJOO的IRP高于健康對照組，低于Ⅱ型賁門失弛緩癥，提示從健康對照、EGJOO患者和Ⅱ型賁門失弛緩癥患者的食管動力障礙呈現(xiàn)逐漸加重趨勢。本研究中，EGJOO的IRP同樣高于健康對照組，而且顯著低于其他賁門失弛緩癥亞型，因IRP可反映EGJ的松弛功能，壓力越高提示LES梗阻越嚴重，這一現(xiàn)象提示EGJOO患者的梗阻程度可能輕于賁門失弛緩癥者。另有研究表明EGJOO患者食團清除率雖然低于正常者，但是不如賁門失弛緩癥嚴重，而IRP升高程度與食團清除率無關(guān)[11]。IRP在不同類型EGJ流出道梗阻性疾病中的變化趨勢，對疾病的病因、疾病進程的判斷有一定意義，但仍然需要更大范圍的研究來驗證。隨著HRM的廣泛開展，診斷為EGJOO的患者數(shù)量不斷增加，它的臨床意義不明，Okeke等[12]報道，沒有吞咽困難等相關(guān)癥狀的EGJOO只是偶然的測壓結(jié)果，而不是真正的神經(jīng)肌肉異常，這樣的患者不應該接受破壞括約肌治療。

本研究存在一定的局限性，首先健康對照組年齡較輕，但是在前期工作中已驗證了數(shù)據(jù)的有效性[13]，未來本中心需要擴大范圍，招募不同年齡階段符合條件的健康人群。另外沒有分析臨床癥狀嚴重程度與UES異常的相關(guān)性，或者比較治療前后HRM參數(shù)的變化，這將成為本中心繼續(xù)深入研究的主要內(nèi)容。

總之，利用高分辨率食管測壓中UES異常變化的特點，尤其是UES殘余壓的變化可以將Ⅱ型賁門失弛緩癥從EGJ流出道梗阻的患者中區(qū)分開來。同時UES-RP作為食管體部及LES參數(shù)的有效補充，有助于提高對食管動力異常領域UES功能的認識，并為開發(fā)HRM參數(shù)創(chuàng)造新的臨床價值提供臨床依據(jù)。