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        IgA腎病患者腎組織中TIM-1、TGF-β1的表達(dá)及臨床意義

        2019-07-31 08:07:16王建芳康樂
        實驗與檢驗醫(yī)學(xué) 2019年4期
        關(guān)鍵詞:腎小管腎小球分型

        王建芳,康樂

        (駐馬店市中心醫(yī)院,1.檢驗科;2.新生兒科,河南 駐馬店 463000)

        IgA腎病(IgAN)是一種常見的原發(fā)性腎小球疾病,發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前大多認(rèn)為是多種細(xì)胞因子及炎性因子水平異常導(dǎo)致機(jī)體免疫功能障礙而引發(fā)[1]。病理表現(xiàn)為腎小管間充質(zhì)細(xì)胞彌漫性增生、細(xì)胞外基質(zhì)堆積,對患者預(yù)后造成不利影響。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor β1,TGF-β1) 能刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積,促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞增生,參與腎小管間質(zhì)纖維化及腎小球硬化過程[2]。而T細(xì)胞免疫球蛋白與黏蛋白分子-1 (T-cell immunoglobulin and mucin domain,TIM-1)作為一種跨膜蛋白,廣泛參與了多種T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),可促進(jìn)T細(xì)胞活化及免疫物質(zhì)分泌[3]。有研究發(fā)現(xiàn),在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)TIM-1表達(dá)水平與促炎因子水平呈正相關(guān),而IgAN發(fā)病與體內(nèi)免疫系統(tǒng)異常同樣密切相關(guān)[4]。目前臨床上對TIM-1、TGF-β1與 IgAN患者病理相關(guān)性研究較少,因此本次研究通過檢測IgAN患者腎組織中TIM-1、TGF-β1的表達(dá)水平,探究其與病理及臨床指標(biāo)的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2017年1月到2018年12月我院收拾的75例IgA腎病患者作為A組,納入標(biāo)準(zhǔn):⑴經(jīng)腎組織活檢確診為IgAN,參考中華醫(yī)學(xué)會腎病學(xué)主編的 《臨床診療指南·腎臟病學(xué)分冊》[5];⑵年齡18~65歲;⑶患者知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴合并嚴(yán)重心肝脾肺功能異常、糖尿病、惡性腫瘤、遺傳性或繼發(fā)性腎臟疾病等;⑵合并其他臟器有纖維化病變(除腎臟);⑶患者資料不全。選取40例微小病變腎病患者作為B組,排除標(biāo)準(zhǔn)與A組相同,同時選擇30例腎臟腫瘤切除術(shù)后腫瘤周邊正常腎組織作為對照組,A組男40例,女 35 例,年齡(35.7±3.0)歲;B 組男 22 例,女18 例,年齡(36.1±3.2)歲,對照組男 17 例,女 13例,年齡(35.9±2.8)歲,各組患者性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        1.2 方法 采集各組患者清晨空腹血5ml,離心取上清液,采用ELLSA法檢測白細(xì)胞介素-4(Interleukin,IL-4)和干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)水平,并計算IFN-γ/IL-4比值。采用Jaffe法檢測血肌酐(SCr)含量。 肌酐清除率(CCr)采用 Cockcroft公式計算,CCr(ml/min)=(140-年齡)×體重(kg)/N×血肌酐(mg/dL),N 取值:男性,N=72,女性,N=85。收集患者24h尿液,采用考馬斯亮藍(lán)法檢測24h尿蛋白量。將A、B組患者腎活檢組織及腫瘤周邊正常組織于10%甲醛固定,脫水、包蠟、切片、免疫組化 (分別加入 TIM-1、TGFβ1一抗)、DBA 顯色,標(biāo)本放大400倍后,取腎小球8個以上、腎小管50個以上視野,采用Image pro-plus 6.0系統(tǒng)對其中陽性信號進(jìn)行圖像分析,計算腎小球陽性面積占總腎小球面積的比值,作為TIM-1、TGFβ1在腎小球中的相對表達(dá)量。采用Haas法[6]對A組患者進(jìn)行分型,Ⅰ型為輕微病變,Ⅱ型為局部增生;Ⅲ型為彌漫性增生,Ⅳ型為彌漫性增生,Ⅴ型為進(jìn)行性慢性腎炎。采用Katafuchi法[7]按照腎小管間質(zhì)病變面積對A組患者進(jìn)行分級,0級為無明顯病變,Ⅰ級為病變面積小于30%,Ⅱ級為病變面積30%~70%,Ⅲ級為病變面積大于70%。

        1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗,相關(guān)性分析采用Spearman法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組腎功能指標(biāo)比較 A組24h尿蛋白量、SCr水平明顯高于B組和對照組,CCr低于B組和對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表 1。

        表1 各組腎功能指標(biāo)比較

        表1 各組腎功能指標(biāo)比較

        組別A組B組對照組例數(shù) SCr(μmol/L)75 40 30 70.58±4.62 46.74±2.57 46.12±2.40 CCr(ml/min) 24h尿蛋白定量(g)98.54±2.79 129.25±3.56 130.25±3.48 1.83±0.48 1.44±0.39 1.42±0.35

        2.2 各組炎性因子比較 A組IL-4明顯高于B組和對照組,IFN-γ/IL-4低于B組和對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),各組 IFN-γ 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表 2。

        表2 各組炎性因子比較

        表2 各組炎性因子比較

        組別A組B組對照組例數(shù) IL-4(pg/ml)75 40 30 67.94±3.28 43.29±2.93 42.17±2.85 IFN-γ(pg/ml) IFN-γ/IL-4 24.17±2.47 24.69±2.53 25.08±2.61 0.36±0.11 0.57±0.16 0.59±0.18

        2.3 各組腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平 A組腎組織中TIM-1、TGFβ1表達(dá)水平明顯高于B組和對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表 3。

        表3 各組腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平

        表3 各組腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平

        組別A組B組對照組例數(shù) TIM-1(%)75 40 30 7.48±0.53 2.15±0.46 2.09±0.42 TGF-β1(%)10.82±0.72 3.10±0.53 3.14±0.51

        2.4 A 組患者 TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析顯示,A組腎組織中TIM-1表達(dá)水平與IL-4呈正相關(guān) (r=0.497,P<0.05), 與 IFN-γ/IL-4 呈負(fù)相關(guān) (r=-0.309,P<0.05),TGFβ1表達(dá)水平與 24h 尿蛋白定量呈正相關(guān)(r=0.330,P<0.05),見表 4。

        表4 TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

        2.5IgAN患者不同 Haas分型腎組織 TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平 IgAN患者Haas各分型中Ⅳ、Ⅴ型腎組織中TIM-1、TGFβ1表達(dá)水平高于Ⅰ-Ⅲ型,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表 5。

        表5 IgAN患者不同Haas分型腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平

        表5 IgAN患者不同Haas分型腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平

        HaasⅡ(n=15)HaasⅢ(n=22)HaasⅣ(n=14)HaasⅤ(n=12)7.44±0.52 9.39±0.81 7.52±0.56 9.83±0.90 8.73±0.79 12.05±1.54 9.02±0.86 12.26±1.73指標(biāo) HaasⅠ(n=12)TIM-1 TGF-β1 7.31±0.48 9.32±0.72

        2.6 IgAN患者不同Katafuchi分級腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平 隨Katafuchi分級增加,IgAN患者腎組織中TIM-1、TGFβ1表達(dá)水平逐漸升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=77.49、216.07,P<0.05),見表6。

        2.7 IgAN 患者腎組織 TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平與病理情況的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示,IgAN患者腎組織中TIM-1、TGFβ1表達(dá)水平與Haas分型、Katafuchi分級呈正相關(guān)(r>0,P<0.05),見表 7。

        表6 IgAN患者不同Katafuchi分級腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平

        表6 IgAN患者不同Katafuchi分級腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平

        Ⅰ級(n=28) Ⅱ級(n=13) Ⅲ級(n=7)7.58±0.43 12.36±0.63 8.43±0.52 13.57±0.68 9.68±0.55 15.74±0.72指標(biāo) 0級(n=27)TIM-1(%)TGF-β1 7.02±0.41 9.84±0.59

        表7 IgAN患者腎組織TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平與病理情況的相關(guān)性

        3 討論

        IgAN臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫等癥,病理表現(xiàn)為腎小球硬化、系膜增生、或腎小管萎縮、或腎間質(zhì)纖維化等,是我國透析患者主要病因,給患者健康及家庭帶來較大危害和負(fù)擔(dān)[8]。目前IgAN發(fā)病機(jī)制尚不明確,推測可能是糖基化異常的IgA和抗體形成復(fù)合物在腎臟中沉積從而對腎臟造成損傷。有文獻(xiàn)報道,約22%血尿患者表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化和(或)腎小球萎縮,表明腎小管和間質(zhì)損傷可能在腎小球疾病發(fā)展中起到重要作用,且對患者預(yù)后造成一定影響[9,10]。目前針對IgAN尚無確切治療方法,因此探討IgAN疾病發(fā)展相關(guān)因素對指導(dǎo)臨床診療具有重要意義。

        TGF-β1是一種由脂多糖及巨噬細(xì)胞分泌、表達(dá)于機(jī)體多種組織器官中的細(xì)胞因子,能參與胚胎、骨骼發(fā)育、腫瘤發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)等生理過程[11]。TGF-β1在組織損傷初期能促進(jìn)損傷修復(fù)和再生,并能促進(jìn)血管平滑肌的增生,同時通過多條信號途徑參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡。有研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1能促進(jìn)膠原蛋白類物質(zhì)在組織中沉積,激活成纖維細(xì)胞,促進(jìn)間質(zhì)區(qū)域血管生成,在組織纖維化過程中起到關(guān)鍵作用[12,13]。本次研究中發(fā)現(xiàn),A組腎組織中TGF-β1表達(dá)水平明顯高于B組和對照組,且在Haas分型(Ⅳ和Ⅴ型)及Katafuchi分級患者中表達(dá)水平逐級升高。相關(guān)性分析顯示,TGF-β1表達(dá)水平與24h尿蛋白定量、Haas分型、Katafuchi分級呈正相關(guān),表明患者腎組織中TGF-β1表達(dá)水平與腎功能、IgAN病理發(fā)展密切相關(guān)。推測原因可能是TGF-β1可通過影響蛋白多糖、Ⅲ型膠原蛋白、纖連蛋白的表達(dá)水平,促進(jìn)胞外基質(zhì)的生成及沉積,加重了腎臟組織損傷[14]。

        TIM是一種最早發(fā)現(xiàn)于小鼠體內(nèi)的基因家族,能共同編碼具有生物活性的跨膜蛋白,通過影響T細(xì)胞亞群的分化及平衡[15]。人體TIM家族包括TIM-1、TIM-3、TIM-4, 其中 TIM-1 能特異性表達(dá)在T細(xì)胞表面,與TIM-4結(jié)合為細(xì)胞活化提供協(xié)同信號并促進(jìn)Th0向Th2分化,從而影響T細(xì)胞亞群Th1/Th2平衡[16]。有研究發(fā)現(xiàn),在過敏性紫癜患者外周血單核細(xì)胞中TIM-1 mRNA表達(dá)上調(diào),且伴隨Th2水平的升高[17]。在SLE患者中,TIM-1表達(dá)水平與病情及體內(nèi)IL-4水平呈正相關(guān),表明在TIM-1可通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群參與多種自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展過程[18]。IFN-γ是Th1參與免疫反應(yīng)的主要執(zhí)行細(xì)胞因子,IFN-γ/IL-4可反映Th1/Th2平衡情況。本次研究中發(fā)現(xiàn),A組TIM-1表達(dá)水平明顯高于B組和對照組,CCr、IFN-γ/IL-4比值低于B組和對照組,IgAN患者Haas各分型中Ⅳ和Ⅴ型腎組織中TIM-1表達(dá)水平高于Ⅰ-Ⅲ型,且隨Katafuchi分級(0-Ⅲ級)增加,腎組織中TIM-1表達(dá)水平逐漸升高,經(jīng)Spearman相關(guān)分析,IgAN患者腎組織中TIM-1表達(dá)水平與Haas分型、Katafuchi分級、IL-4水平呈正相關(guān),與IFN-γ/IL-4呈負(fù)相關(guān),推測TIM-1可能通過促進(jìn)Th2分化表達(dá),促進(jìn)了Th2細(xì)胞優(yōu)勢反應(yīng),增加局部免疫反應(yīng)強(qiáng)度,加重了對腎組織的免疫損傷[19]。因此臨床診療中可以考慮通過抑制TIM-1信號通路或下調(diào)TGF-β1表達(dá)水平從而降低免疫反應(yīng)及腎小管間質(zhì)損傷,可能成為一個治療IgAN新途徑[20]。

        綜上所述,TIM-1、TGF-β1通過調(diào)控 Th免疫、腎小管間質(zhì)病理損傷過程參與了IgAN發(fā)生和發(fā)展過程,TIM-1、TGF-β1高表達(dá)可加重IgAN病情發(fā)展及惡化,可作為腎小管間質(zhì)損傷的標(biāo)志物之一。我們設(shè)想通過降低TIM-1、TGF-β1表達(dá)水平從而減弱腎臟免疫損傷,為臨床診療提供新的依據(jù)和思路。

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