何田田 鄭小紅 袁曉蘭 朱 玲 陳鳳媚

廣東省婦幼保健院(廣州 510010)

與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的妊娠28周之前的臨床妊娠物丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其發(fā)病因素包括染色體異常、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、凝血機制異常、內(nèi)分泌異常、感染、免疫因素等[1]，但臨床上仍有50%～70%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)找不到明確原因[2]，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，現(xiàn)代研究認為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多與免疫-凝血機制異常有關(guān)[3]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于祖國醫(yī)學(xué)“滑胎” “數(shù)墮胎”范疇，具有反復(fù)發(fā)作，胚胎應(yīng)期而下的特點。

中醫(yī)藥在安胎方面頗具優(yōu)勢，廣東省名中醫(yī)陳鳳媚教授勤求古訓(xùn)，總結(jié)臨床經(jīng)驗，認為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多屬于脾腎不足，腎氣虛為主，兼以血瘀多見，防止流產(chǎn)復(fù)發(fā)，孕前調(diào)理“預(yù)培其損”是關(guān)鍵，本研究根據(jù)陳鳳媚教授分段補腎的理念，在孕前階段以補腎益氣活血方、助孕階段以補腎健脾養(yǎng)血方、安胎階段以補腎固沖系胎方為主方，治療腎虛型不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)25例，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2017年6月在廣東省婦幼保健院就診的50例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，年齡22～38歲，平均年齡(30.48±4.71)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～4次，平均流產(chǎn)次數(shù)(2.25±0.42)次；入組時距離末次自然流產(chǎn)時間為3～12月，平均距離(7.03±1.54)月。隨機分為西藥組25例、中西醫(yī)結(jié)合組25例。兩組研究對象的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 診斷與排除標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準：年齡20～40歲且連續(xù)發(fā)生2次及2次以上的自然流產(chǎn)[4]；免疫相關(guān)抗體抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體陰性，封閉抗體陽性；夫妻雙方染色體核型正常，排除生殖器官畸形或器質(zhì)性病變；男方精液檢查正常，女方內(nèi)分泌相關(guān)檢查無異常；無風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒、支原體、衣原體等感染。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準：根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]腎虛型滑胎標準擬定：屢孕屢墮2次或以上，腰膝酸軟，頭暈氣短，舌淡，脈沉細，伴夜尿頻數(shù)、眼眶黧黑、面有瘀斑，或伴畏寒肢冷、小腹冷痛，或伴耳鳴、手足心熱。

1.2.3 排除標準：①不符合西醫(yī)或中醫(yī)診斷標準者；②心、肝、腎等嚴重疾病，內(nèi)分泌異常者；③相關(guān)藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組：孕前3個月開始予以口服天然維生素E軟膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，國藥準字H20003539)，每次100 mg，每日2次，3個月后指導(dǎo)同房，確定臨床妊娠開始口服地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V生產(chǎn)，進口藥品注冊證號H20110211)，10 mg/次，每日2次。

1.3.2 中西醫(yī)結(jié)合組：在西藥組的基礎(chǔ)上，分階段予以中藥顆粒(廣東一方制藥生產(chǎn))內(nèi)服，每日1劑，月經(jīng)期停藥。中醫(yī)處方：孕前三個月予補腎益氣活血方(菟絲子20 g、黨參20 g、續(xù)斷15 g、女貞子15 g、枸杞子10 g、覆盆子10 g、巴戟天10 g、白術(shù)15 g、雞血藤20 g、丹參15 g、香附10 g、甘草6 g)，3個月后改予補腎健脾養(yǎng)血方(菟絲子15 g、桑寄生15 g、熟地黃20 g、當(dāng)歸10 g、黃芪30 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、蓮子15 g、鹿角膠15 g、白芍15 g、雞血藤15 g、陳皮6 g、甘草 6 g)并指導(dǎo)同房，確定臨床妊娠后予補腎固沖系胎方(菟絲子20 g、桑寄生20 g、續(xù)斷12 g、阿膠15 g、杜仲15 g、太子參15 g、白術(shù)15 g、山藥15 g、白芍15 g、紫蘇梗12 g、砂仁6 g、甘草6 g)。

1.3.3 治療時間：兩組治療均從計劃妊娠前3個月開始，至妊娠滿12周并超過該患者上次流產(chǎn)周數(shù)2周以上，且無先兆流產(chǎn)癥狀時停止治療。連續(xù)指導(dǎo)同房備孕6個月經(jīng)周期均未妊娠者停止治療，出現(xiàn)難免流產(chǎn)或胚胎停育者停止本研究治療，按診療常規(guī)處理。

1.4 評估指標和統(tǒng)計學(xué)方法

1.4.1 評估指標:觀察兩組患者的臨床妊娠率、先兆流產(chǎn)率、難免流產(chǎn)率及妊娠成功率。臨床妊娠評定標準:超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)胚芽及心管搏動。先兆流產(chǎn)評定標準：患者妊娠后出現(xiàn)少量陰道流血，包括繼續(xù)妊娠或發(fā)展成難免流產(chǎn)。妊娠成功評定標準：妊娠超過28周且超聲顯示胎兒宮內(nèi)發(fā)育良好，包括早產(chǎn)和足月分娩。

妊娠6周末和8周末血清孕酮(P)、雌二醇(E2)水平。抽取靜脈血2 mL，離心取血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相應(yīng)試劑對血清P及E2進行測定。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者妊娠情況比較見表1。臨床妊娠率方面，中西醫(yī)結(jié)合組(80.0%)高于西藥組(52.0%)，妊娠成功率中西醫(yī)結(jié)合組(60%)高于西藥組(32%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者妊娠情況比較[n(%)]

*與西藥組比較，χ2=4.3672，P=0.366；#與西藥組比較，χ2=5.1282，P=0.235

2.2 兩組患者妊娠后流產(chǎn)情況比較見表2。兩組確定臨床妊娠的患者中，西藥組出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的9例，占臨床妊娠例數(shù)的69.2%，發(fā)展成難免流產(chǎn)的5例；中西醫(yī)結(jié)合組出現(xiàn)先兆流產(chǎn)9例，占臨床妊娠例數(shù)的45.0%，發(fā)展成難免流產(chǎn)4例。中西醫(yī)結(jié)合組先兆流產(chǎn)率、難免流產(chǎn)率均低于西藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者妊娠后流產(chǎn)情況比較[n(%)]

*與西藥組比較，經(jīng)Fisher精確檢驗,P=0.2844；#與西藥組比較，經(jīng)Fisher精確檢驗,P=0.4251

2.3 兩組患者妊娠6周末和妊娠8周末血清P和E2水平比較見表3。中西醫(yī)結(jié)合組妊娠6周末和8周末的血清P和E2水平均高于西藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者妊娠后血清激素水平比較

3 討 論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是育齡婦女的常見病，發(fā)病率約占生育期婦女的5%，其病因復(fù)雜。研究表明URSA約有50%～60%與免疫有關(guān)[6]，也有國內(nèi)外研究認為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與婦女血栓前狀態(tài)有關(guān)[7]。目前URSA的治療主要有免疫治療、抗凝治療、激素療法、黃體支持、中西醫(yī)結(jié)合治療等，許多治療藥物屬于超說明書使用，治療效果仍有爭議[3]。維生素E是一種脂溶性維生素，能改善機體紅細胞功能、降低女性血栓形成風(fēng)險，并且能促進性激素分泌，提高女性雌激素水平，預(yù)防流產(chǎn)，臨床上常作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的輔助治療藥物[8]。雌孕激素水平過低，子宮內(nèi)膜容受性不良，可影響受精卵著床或?qū)е轮埠蟀l(fā)育不良，妊娠早期高濃度孕酮可促進子宮肌纖維松弛，抑制子宮收縮，有利于受精卵的著床和正常發(fā)育，地屈孕酮是一種人工合成的口服孕激素，可提高血清孕酮水平，用于安胎治療[9]。

隨著中醫(yī)藥對人體多靶點、多系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)作用逐漸被重視，中藥在調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者免疫功能、改善血栓前狀態(tài)以及改善內(nèi)分泌激素水平方面的療效得到證明[10-12]，對于原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，中西醫(yī)結(jié)合治療突顯優(yōu)勢。

中醫(yī)治療滑胎歷史悠久，療效顯著，中醫(yī)學(xué)認為 “腎主生殖”，正如《靈樞經(jīng) ·經(jīng)脈》所言 “兩精相搏，合而成形 ”，精是胎孕形成的基礎(chǔ)，精藏于腎，正常生殖之精主要在于腎氣充盛。成孕之際，固然有賴父母腎精的壯旺而相結(jié)合，受孕之后，仍藉母體腎氣的充盛封藏以支持其安穩(wěn)地發(fā)育成長?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云：男女生育，皆賴腎氣作強，腎旺自能蔭胎也”。宋代《女科百問》首創(chuàng)補腎安胎防治滑胎之法。清代《傅青主女科》闡釋了脾腎虧虛導(dǎo)致滑胎的病機。歷代醫(yī)家普遍認為導(dǎo)致滑胎的病因病機主要是腎虛，在腎虛基礎(chǔ)上兼見脾虛、氣血虧虛、血熱、血瘀等導(dǎo)致的沖任不固。

根據(jù)中醫(yī)“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論，孕前調(diào)理是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)鍵，正如《婦人規(guī)》 指出 “凡治墮胎者，必當(dāng)察此養(yǎng)胎之源，而預(yù)培其損，保胎之法，無出于此”。崔火仙[13]報道了使用補腎育胎湯進行孕前調(diào)理的療效，王飛兒[14]報道了孕前采用補腎活血中藥、妊娠后加用肝素和阿司匹林能有效改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠結(jié)局。陳鳳媚教授亦重視孕前防治，她博古引今，認為在補腎的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)RSA的不同治療階段調(diào)整用藥，提出了分段補腎法，具體分析如下。

孕前階段的調(diào)理應(yīng)在3個月或以上，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者多為腎氣不足，沖任不固，胎墮后則腎氣更虛，推動無力，加之胞絡(luò)受損、精神壓力過大，導(dǎo)致氣血不暢，胞脈瘀阻，如再次妊娠時瘀血留阻于胞宮，新血不能歸經(jīng)養(yǎng)胎，更易再次流產(chǎn)。武穎[7]等調(diào)查150例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的中醫(yī)證型，發(fā)現(xiàn)腎虛質(zhì)和血瘀質(zhì)與血栓前狀態(tài)有相關(guān)性，是引起RSA的常見因素。研究表明，補腎類中藥有助于提高母體免疫功能，活血類中藥可以降低血液黏度與血流阻力，改善因炎性因子及細胞凋亡引起的血液高凝狀態(tài)，補腎活血中藥對母體免疫-凝血機制都有一定調(diào)節(jié)作用[15]。本研究中的補腎益氣活血方以菟絲子、黨參為君藥，菟絲子補腎固精、陰陽并補，是安胎圣藥，黨參補中益氣，兩藥合用補益脾腎。續(xù)斷補肝腎、調(diào)沖任，巴戟天溫補腎陽，女貞子、枸杞子、覆盆子補腎養(yǎng)陰固精，白術(shù)健脾益氣。雞血藤補血活血通絡(luò)，丹參活血調(diào)經(jīng)，香附行氣活血，三藥合用行氣活血調(diào)經(jīng)之效加強。全方補益腎氣，陰陽同調(diào)，兼以健脾益氣，活血調(diào)經(jīng)，在計劃妊娠前服用以期改善腎虛血瘀體質(zhì)。

孕前調(diào)理之后進入助孕階段，此階段以促卵泡成熟排出，增強子宮內(nèi)膜容受性為治療目的。傅青主言“妊娠小腹作痛，胎動不安如下墜之狀，人知帶脈無力也，誰知脾腎之虧乎”。此階段宜脾腎同補，補腎養(yǎng)卵的基礎(chǔ)上加強健脾之力，增強氣血化生之源以增強子宮內(nèi)膜容受性，補腎健脾養(yǎng)血方以《傅青主女科》的安奠二天湯化裁而來，方中菟絲子、桑寄生溫腎固精補先天、促養(yǎng)卵泡，黃芪、黨參、白術(shù)、蓮子、甘草健脾益氣養(yǎng)后天，改善內(nèi)膜；熟地、當(dāng)歸、鹿角膠養(yǎng)血益精;雞血藤補血活血，陳皮理氣健脾，使氣血通暢，助胚精著床。全方以補益腎氣，平衡陰陽，健運脾胃，通暢氣機為用，使精卵排出、氤氳得時、胞膜沃澤、種子成功。

若受孕著床成功，確定臨床妊娠開始至孕12周并超過上次流產(chǎn)周數(shù)2周以上為保胎階段?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載的壽胎丸為補腎安胎的代表方，多項臨床研究證實壽胎丸加減治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，本研究中補腎固沖系胎方由壽胎丸加味而成，方中菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、杜仲補腎固沖安胎，阿膠、太子參、白術(shù)、山藥、甘草健脾益氣養(yǎng)血止血；白芍養(yǎng)陰柔肝，防止孕早期肝火過旺傷脾；紫蘇梗、砂仁行氣和胃，全方以補腎固沖為要，配合健脾養(yǎng)血，疏肝和胃，旨在肝脾腎同調(diào)共同維系胎元穩(wěn)固并正常發(fā)育。

本研究結(jié)果顯示，分段補腎法聯(lián)合維生素E、孕酮治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，妊娠成功率高于單純西藥治療，妊娠后血清雌孕激素水平優(yōu)于單純西藥治療，因此考慮分段補腎法能從孕前開始改善URSA患者中醫(yī)體質(zhì)偏頗，調(diào)節(jié)免疫功能，改善卵泡質(zhì)量，增強子宮內(nèi)膜容受性，提高雌孕激素水平，妊娠后維持胚胎穩(wěn)步發(fā)育，改善妊娠結(jié)局，本研究中兩組妊娠患者的流產(chǎn)率比較未見差異，考慮與樣本量過小有關(guān)，后續(xù)陳鳳媚名醫(yī)工作室團隊將增加樣本量，通過免疫因子、凝血功能、激素水平等方面進一步探討該療法的作用機制和療效，為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者提供有效的防治方案。