羅銀利，張 熙，朱薇薇，張宏耕，劉志雄，王民主

(1.湖南省腦科醫(yī)院精神科、湖南中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410007；2.攸縣中醫(yī)院神志病科，湖南 攸縣 412300；3.長(zhǎng)沙市精神病醫(yī)院精神科，長(zhǎng)沙 410004)

精神分裂癥是一種復(fù)發(fā)率高、致殘率高的慢性精神疾病，除存在陽(yáng)性及陰性癥狀群之外，患者的認(rèn)知功能如學(xué)習(xí)與記憶能力、注意力、信息處理能力和執(zhí)行力也存在嚴(yán)重?fù)p害[1]，同時(shí)認(rèn)知功能損害在精神分裂癥發(fā)病前驅(qū)期或發(fā)病時(shí)就已存在[2-4]，嚴(yán)重影響著患者的社會(huì)功能，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，臨床及動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)刺五加苷、貫葉金絲桃素衍生物對(duì)認(rèn)知功能有一定的改善作用[5-7]。本研究旨在探討利培酮聯(lián)合舒肝解郁膠囊對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能記憶維度的影響，為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)湖南省腦科醫(yī)院、長(zhǎng)沙市精神病醫(yī)院、攸縣中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及家屬均須簽署知情同意書(shū)，病例收集時(shí)限為2016年1月至2018年1月，共收集病例143例(湖南省腦科醫(yī)院入組68例，長(zhǎng)沙市精神病醫(yī)院入組30例，攸縣中醫(yī)院入組45例)，共121例已完成全部隨訪，脫落22例。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)診患者，年齡18～40歲，右利手，性別不限，已完成9年以上義務(wù)教育。在研究期間能夠自己服用研究藥物，或者有固定的幫手幫助服藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、重大軀體疾病或嚴(yán)重感染性疾病、智力障礙、物質(zhì)濫用、臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或心電圖異常及患有任何可能改變研究藥物吸收、代謝或排泄的疾病的患者。2)存在影響認(rèn)知功能測(cè)試軀體因素、3個(gè)月內(nèi)行ECT治療、妊娠或哺乳期婦女及相關(guān)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 藥物處置及治療方法

舒肝解郁膠囊由成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供，利培酮采用西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)藥品(1 mg·粒-1)，委托醫(yī)院藥劑科專(zhuān)人制作成雙模擬膠囊(0.36 g·粒-1)并編號(hào)。對(duì)照組：服用利培酮片+安慰劑(2 ?！ご?1，每日2 次·d-1)；研究組：服用利培酮片+舒肝解郁膠囊(2 ?！ご?1，每日2 次·d-1)。安慰劑與舒肝解郁膠囊在外觀上相同，醫(yī)師及患者均無(wú)法分辨。

1.3.2 量表評(píng)定

入組及24周末由3家醫(yī)院固定的心理評(píng)估室進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)估，且評(píng)定者評(píng)估前均完成量表一致性培訓(xùn)。受試者均良好知情同意并在安靜環(huán)境中持續(xù)進(jìn)行評(píng)估，受試者依次接受下列測(cè)驗(yàn)。

1)用自行設(shè)計(jì)的入組篩查表和一般資料調(diào)查表進(jìn)行入組篩查，并收集一般人口學(xué)資料、病程、首次發(fā)病年齡、首次住院年齡、家族史及診斷分型等，同時(shí)采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)、臨床療效總評(píng)量表(clinical global impression scale，CGI-S)病情嚴(yán)重程度、卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(中文版)(calgary depression scale for schizophrenia,CDSS-C)對(duì)受試者進(jìn)行臨床癥狀評(píng)估。分值越高提示臨床癥狀越嚴(yán)重。

2)精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)(MATRICS consensus cognitive battery，MCCB)是用來(lái)改善精神分裂癥認(rèn)知評(píng)估和治療的研究[8]，其敏感性強(qiáng)[9]。分值越高，提示認(rèn)知功能越好。本研究使用該測(cè)驗(yàn)中3個(gè)記憶維度來(lái)評(píng)估受試者認(rèn)知功能：①言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶方面采用霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)-修訂版(Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R)進(jìn)行測(cè)試：包括1、2、3試及延遲得分范圍均為0～12分，總分為以上四項(xiàng)之和。②視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶方面采用簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)-修訂版(brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R)進(jìn)行測(cè)試：包括1、2、3試及延遲得分范圍均為0～12分。③工作記憶方面采用韋克斯勒空間廣度測(cè)驗(yàn)-Ⅲ(Wechsler memory scale-Ⅲ，WMS-Ⅲ)進(jìn)行測(cè)試：包括順行空間廣度得分范圍為0～16分，逆行空間廣度得分范圍為0～16分，總分范圍為0～32分。

3)采用Barnes靜坐不能量表(barnes akathisia rating scale)、錐體外系反應(yīng)量表(a rating scale for extrapyramidal side effects)及不自主運(yùn)動(dòng)量表(abnormal involuntary movement scale)評(píng)估藥物不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

于基線和治療24周末比較2組組內(nèi)的3個(gè)記憶維度的測(cè)試結(jié)果；計(jì)算2組治療24周末與基線差值，比較認(rèn)知中記憶維度的改善程度；比較2組藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料使用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；對(duì)治療前后2組各項(xiàng)評(píng)分進(jìn)行組內(nèi)組間比較，使用配對(duì)t檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊是使用秩和χ2檢驗(yàn)；分類(lèi)資料使用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料保留小數(shù)點(diǎn)后2位，P值保留小數(shù)點(diǎn)后3位。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果均采用雙側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般人口學(xué)資料和疾病特征比較

2組患者性別、年齡、教育程度、病程、家族史、疾病嚴(yán)重程度等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者在基線時(shí)具有良好的可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料及癥狀評(píng)分比較

2.2 基線時(shí)和治療24周末2組組內(nèi)認(rèn)知功能的比較

治療24周末與基線時(shí)比較：研究組HVLT-R 1、2試、總分，BVMT-R 1、2、3試及總分，WMS-Ⅲ順行得分、逆行得分、總分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組HVLT-R 1、2、3試、總分及BVMT-R延遲得分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 基線時(shí)和治療24周末2組組內(nèi)認(rèn)知功能比較 分

2.3 2組認(rèn)知功能改善程度比較

2組治療24周末與基線HVLT-R 1試、BVMT-R 2試差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組認(rèn)知功能改善程度比較 分

2.4 2組藥物安全性及不良反應(yīng)評(píng)估

治療前后，2組未發(fā)現(xiàn)明顯實(shí)驗(yàn)室檢查異常，亦未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

認(rèn)知功能是指?jìng)€(gè)體認(rèn)識(shí)事物，獲得知識(shí)和解決問(wèn)題的能力，包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等，目前記憶障礙被認(rèn)為是精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的核心癥狀之一。有研究[10]認(rèn)為，學(xué)習(xí)與記憶能力的下降可能與精神分裂癥患者的信息檢索和編碼功能的損傷有一定關(guān)系，其顳葉結(jié)構(gòu)很有可能發(fā)生了改變。對(duì)慢性精神分裂癥患者的研究顯示，MCCB的7個(gè)維度均較正常人群低，其中學(xué)習(xí)與記憶認(rèn)知功能損害占其中3個(gè)維度，主要包括言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶、工作記憶三方面[11]。

中醫(yī)藥作為我國(guó)寶貴的財(cái)富有著十分廣闊的應(yīng)用前景。近幾年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者將精神分裂癥的治療研究投向中醫(yī)藥，特別是認(rèn)知功能損害及抗精神病藥的副作用的處理等方面。舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加組成的純中藥復(fù)合制劑，主要功效為疏肝解郁，健脾安神。有研究[12-14]發(fā)現(xiàn)，刺五加可減少實(shí)驗(yàn)大鼠出錯(cuò)次數(shù)，改善記憶功能，提高認(rèn)知，其機(jī)制可能與增強(qiáng)大鼠海馬CA1區(qū)PP-DG 通路的突觸可塑性有關(guān)。KLUSA等[15]發(fā)現(xiàn)，貫葉金絲桃素能夠提高實(shí)驗(yàn)鼠記憶的獲得和鞏固，也有研究[16]報(bào)道，貫葉金絲桃素可改善老年性癡呆(Alzheimer’s disease AD)模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療前后比較，研究組在HVLT-R 1試、2試、總分，BVMT-R 1、2、3試、總分，WMS-Ⅲ順行得分、逆行得分、總分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組僅在HVLT-R 1、2、3試、總分，BVMT-R延遲項(xiàng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組組間治療24周末與基線差值比較：研究組各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，2組HVLT-R 1試、BVMT-R 2試差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組均未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

以上結(jié)果提示，舒肝解郁膠囊對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知損害的改善有一定的輔助作用，其機(jī)制可能與改善精神分裂癥患者言語(yǔ)記憶與學(xué)習(xí)及視覺(jué)記憶與學(xué)習(xí)有關(guān)。