楊永峰 鐘艷丹

［作者單位］南京市中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)(南京，210003)

在2013年以前，針對丙型肝炎病毒(HCV)的標準治療是長效干擾素聯合利巴韋林(RBV)方案(PR)，該方案治療周期長，不良反應多，且療效不理想。隨著2013年針對HCV的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)研制成功并成功批準臨床應用，HCV的治療取得了劃時代的發(fā)展，正式由PR時代邁入DAAs時代，使得徹底治愈HCV成為現實，并且向著覆蓋全基因型，進一步縮短療程，安全性更高，療效更強，使用更方便等方向不斷優(yōu)化。在DAAs時代，一些特殊人群的抗病毒治療，尤其是合并腎臟疾病慢性丙型肝炎的抗病毒治療是臨床醫(yī)師關注的熱點問題。

DAAs藥物

目前在臨床應用的常用藥物有NS3/4A蛋白酶抑 制 劑: Simeprevir， Paritaprevir， Grazoprevir，Asunaprevir，Danoprevir，Voxilaprevir，Glecaprevir;NS5A 蛋 白 抑 制 劑:Ledipasvir，Daclatasvir，Ombitasvir， Elbasvir， Velpatasvir， Pibrentasvir，Ravidasvir;NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑:Sofosbuvir;NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑:Dasabuvir。其中上述一些藥物已在我國上市。

合并腎臟疾病的慢性丙型肝炎患者的治療

流行病學研究結果顯示，HCV感染已成為慢性腎臟病(CKD)及終末期腎病(ESRD)的獨立危險因素。在治療丙型肝炎時，需要考慮不同類型的腎病患者，包括輕、中度CKD患者［估算的腎小球濾過率(eGFR)≥30 ml/(min·1.73m2)，腎功能嚴重減退的 CKD 4期患者［eGFR 15～29 ml/(min·1.73m2)］和 CKD 5期患者［eGFR＜15 ml/(min·1.73m2)］，透析和腎移植后患者，肝硬化伴腎功能損害(CKD、肝腎綜合征、急性腎損傷、慢加亞急性肝衰竭)，肝移植后鈣調神經磷酸酶所致腎損害患者，或混合型特發(fā)性冷球蛋白血癥伴腎損害患者。這些患者通過抗病毒治療可改善腎功能。

根據2018版歐洲肝臟病學會(EASL)丙型肝炎治療指南，對于輕、中度CKD患者［eGFR≥30 ml/(min·1.73m2)］可以接受任何DAAs方案治療，不需要調整劑量。

對于無移植條件的嚴重腎功能不全患者［eGFR＜30 ml/(min·1.73m2)］或ESRD血液透析患者，所有基因型感染的患者都推薦固定劑量的Glecaprevir和Pibrentasvir聯合治療8周或12周，不需要調整劑量，但該藥物目前在我國尚未上市;感染1a型HCV的患者及感染4型HCV初治的患者，若HCV RNA≤800 000 IU/ml，可使用Grazoprevir和Elbasvir方案聯合治療12周，不需要調整劑量;感染1b型HCV的患者，可使用Grazoprevir和Elbasvir方案聯合治療12周，或者使用3D方案治療12周，兩種方案均不需要調整劑量。

Sofosbuvir主要經腎臟排泄(80%)，治療期間應注意監(jiān)測腎功能，對于嚴重腎功能不全患者［eGFR＜30 ml/(min·1.73m2)］或ESRD血液透析患者，不建議使用Sofosbuvir。如果沒有其他替代方案可選擇，基于Sofosbuvir的治療方案應密切監(jiān)測腎功能，必要時調整Sofosbuvir劑量。對于治療ESRD患者的風險和益處以及腎移植的指征需要個體征評估。

腎移植患者中，以Sofosbuvir為基礎的治療方案可達到100%的持續(xù)病毒學應答率和良好的耐受性，但需要注意DAAs和鈣調磷酸酶抑制劑之間(如環(huán)孢素、他克莫司)存在藥物相互作用的風險。腎移植術后腎功能穩(wěn)定的患者，服用DAAs是安全有效的。

NS3/4A蛋白酶抑制劑的藥物有潛在肝毒性，不推薦Child-Pugh B級和C級的肝硬化患者使用。

當前國際推薦的全基因型方案Sofosbuvir/Velpatasvir已于 2018年 5月獲準在我國使用，Glecaprevir/Pibrentasvir相信在未來也將獲批，DAAs的應用極大地改變了HCV感染CKD和ESRD患者的治療方式，使患者獲得更高的持續(xù)病毒學應答率。需要指出的是，既往指南中推薦使用的Daclastavir、RBV雖然已經退出了新版指南的推薦用藥，但在國內仍能使用，其退出指南的推薦目錄并非與療效有關，而是與藥物的可及性、RBV的不良反應和療程有關，因此，在新版指南推薦方案不能獲得的情況下，可以沿用既往指南推薦方案，甚至可選擇再次回歸PR方案。