郭 坤 綜述 任建安 審校

血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)由于對感染診斷的高特異度和高敏感度，目前在臨床中已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用包括作為細(xì)菌感染的鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度的評價、臨床抗生素治療的監(jiān)測等［1］。正常情況下血漿中的PCT代謝非常穩(wěn)定，收集標(biāo)本24h后PCT在室溫下約下降12%，4℃時下降6%。PCT的降解主要是通過特異性的蛋白酶，腎臟排泄也是一種重要途徑(圖1)。腎功能異?；颊哐錚CT的清除半衰期無顯著延長，并且臨床上使用的諸多治療措施(如人工腎臟)也會對血清PCT的臨床應(yīng)用產(chǎn)生干擾。因此，本文就血清PCT在泌尿系統(tǒng)感染、急慢性腎損傷和連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)等的臨床應(yīng)用價值進(jìn)行綜述。

泌尿系統(tǒng)感染

血清PCT水平與泌尿道感染中的腎實質(zhì)損害之間聯(lián)系緊密。諸多證據(jù)表明血清PCT是一個可以區(qū)分兒童急性腎盂腎炎和下泌尿道感染的潛在標(biāo)志物。Pecile等［2］研究了100例兒童患者發(fā)現(xiàn)，PCT在早期診斷急性腎盂腎炎的準(zhǔn)確性和敏感性高于C反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)，并且能夠很好地評價侵犯腎實質(zhì)的程度和預(yù)測遠(yuǎn)期腎臟損傷的風(fēng)險，表現(xiàn)在PCT與核素腎靜態(tài)掃描(99mTc DMSA)高度顯著相關(guān)。在一項隨機(jī)對照研究，Drozdov等［3］使用血清PCT指導(dǎo)泌尿道感染的抗生素治療發(fā)現(xiàn)，90d內(nèi)總體的抗生素使用時間短于對照組，抗生素的使用量減少了30%。此外一些研究表明，血清PCT也可用于預(yù)測急性腎盂腎炎發(fā)生腎瘢痕或評估膀胱輸尿管的回流［4－5］。PCT的水平與膀胱輸尿管的回流嚴(yán)重度呈正相關(guān)，從而有助于識別高風(fēng)險者。

圖1 血清PCT改變與腎臟疾病的可能機(jī)制模式

急性腎損傷(AKI)

目前關(guān)于血清PCT診斷感染是否受到腎損傷影響及具體的影響程度尚未完全清楚(表1)。

Meisner等［19］在ICU內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)血清PCT的半衰期并不受腎功能損傷的影響，在腎功能損傷時PCT仍然是診斷感染有效的標(biāo)志物。Park等［6］研究了493例腎功能受損和未受損患者血清PCT和CRP分別診斷感染發(fā)生的價值。他們發(fā)現(xiàn)在腎功能受損時，CRP診斷感染的曲線下面積為0.876，PCT為0.876;在感染患者中CRP可區(qū)分局部感染、膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥，而PCT在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克中水平更高，PCT的診斷價值并不優(yōu)于CRP。但是血清PCT水平與非感染的估算腎小球濾過率(eGFR)水平呈反比關(guān)系。Amour等［7］研究血管外科手術(shù)后發(fā)生AKI對血清PCT診斷術(shù)后感染的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是否合并感染，PCT在AKI患者水平更高，并且PCT診斷感染的閾值在腎損傷為2.57 ng/ml高于非腎損傷的0.80 ng/ml，診斷準(zhǔn)確性升高，此時腎功能是影響PCT水平的主要因素。Nakamura等［8］在危重患者中發(fā)現(xiàn)PCT在AKI時診斷感染的準(zhǔn)確性低于非AKI，并且其曲線下面積在AKI時較小。不同程度的AKI對PCT診斷感染的價值也不盡相同。PCT預(yù)測AKI事件也是一個研究方向。Huang等［20］研究發(fā)現(xiàn)PCT預(yù)測急性胰腺炎并發(fā)AKI的價值優(yōu)于CRP、白細(xì)胞介素(IL-6)和血清淀粉樣蛋白A，也可用于動態(tài)評估AKI的預(yù)后。Kurtul等［21］在急性冠狀動脈綜合征患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入后發(fā)現(xiàn)，血清PCT可有效早期預(yù)測對比劑相關(guān)AKI(CI-AKI)的發(fā)生。比較不同階段的AKI患者，尚無證據(jù)表明腎排泄功能的喪失能顯著影響PCT的循環(huán)水平。因此PCT與AKI之間的關(guān)系有必要進(jìn)一步深入研究。

表1 血清PCT在不同腎臟疾病及相關(guān)治療中預(yù)測感染并發(fā)癥的臨床價值

慢性腎臟病(CKD)

在CKD非感染條件下，血清PCT出現(xiàn)中等程度的升高，但是可能的機(jī)制和血清PCT的來源尚未清楚。血清PCT和GFR密切相關(guān)，在排除感染的情況下，隨著腎功能的逐步惡化，血清PCT水平同步升高，這表明CKD的進(jìn)展和尿量的減少可能會減少腎臟清除PCT(可通過腎小球濾過低分子量蛋白質(zhì))。除了清除減少，CKD患者由于單個核細(xì)胞合成和釋放的PCT增多，也可能是血清PCT水平升高的一個機(jī)制。嚴(yán)重腎功能障礙的CKD患者由于機(jī)體的免疫應(yīng)激，循環(huán)中單個核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化，使促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-1升高，可能是CKD合并低中度炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵原因。同時增加的促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1能夠誘導(dǎo)降鈣素和降鈣素基因相關(guān)肽1(CGRP I)的RNA編碼，刺激感染組織生成更多的PCT釋放入血［22］。以上機(jī)制可能是CKD和腎臟替代治療中PCT升高的主要原因。

血清PCT在診斷終末期腎病合并感染的價值中各研究結(jié)果不一，并且其診斷閾值與一般感染并不相同。2013年Lu等［23］進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，PCT診斷腎損傷合并感染的閾值在0.38～1.5 ng/ml，但是其敏感度不佳，特異度尚可。之后Lee等［14］研究認(rèn)為PCT作為診斷終末期腎病合并感染的閾值為 0.75 ng/ml(敏感度 76.2%，特異度80.0%)，而非 0.5 ng/ml。Contou 等［24］表明 PCT 閾值為0.85 ng/ml是診斷CKD合并感染的獨立預(yù)測指標(biāo)。在排除感染的情況下，PCT反映了在腎功能嚴(yán)重降低和腎替代治療這些條件伴發(fā)的非感染、低度炎癥反應(yīng)，可作為CKD并發(fā)心血管疾病的危險標(biāo)物。

CRRT治療的危重癥

在CRRT的患者中，高通量血液濾過膜對血清PCT存在潛在的濾過清除效應(yīng)，因此可能會降低其作為感染指標(biāo)的價值。同時腎臟作為血清PCT清除的一個重要途徑，腎功能障礙本身也會引起PCT在體內(nèi)蓄積。既往研究認(rèn)為體外血液凈化對膿毒癥的治療效益與調(diào)節(jié)血漿細(xì)胞因子濃度、清除炎癥介質(zhì)相關(guān)［25］，從而改善患者的預(yù)后、提高生存率，但是反過來這種因果聯(lián)系不能成立，因為CRRT治療對器官功能的影響和患者生存并不能完全歸因于立即改變的循環(huán)炎癥細(xì)胞因子。Dahaba等［26］研究發(fā)現(xiàn)PCT和其他促炎細(xì)胞因子可在連續(xù)性靜脈-靜脈血濾過(CVVH)中濾過，并設(shè)想通過血液濾過治療來清除炎癥介質(zhì)從而改善患者預(yù)后。Meisner等［27］觀察到在CVVH治療中PCT以2.8～5.5 ml/min的速率從廢液中濾過，但是24h后血清PCT并無顯著的統(tǒng)計學(xué)改變，PCT仍可作為全身性細(xì)菌感染或膿毒血癥的一個準(zhǔn)確標(biāo)志物。Caldini等［28］的初步研究發(fā)現(xiàn)高截流連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)治療中，CRP由于分子量較高(115 kD)受影響小而PCT分子量較小能夠被有效濾過，所以需要謹(jǐn)慎解釋治療過程中的 PCT變化。Honore等［29］認(rèn)為CRRT可清除血清PCT使臨床上產(chǎn)生了降低的錯覺，但是對循環(huán)PCT的影響并不顯著，因此PCT在危重病使用CRRT中的診斷價值也有待于進(jìn)一步研究。

維持性透析患者

透析治療本身作為介入性干預(yù)措施可引發(fā)炎癥反應(yīng)激活，同時血清許多細(xì)胞因子的合成可能受到尿毒癥相關(guān)的多種代謝和免疫因素影響，其中就包括PCT［30］。因此PCT作為鑒別診斷透析治療相關(guān)感染的標(biāo)志物可能受到影響。 ztürk等［31］在終末期腎病行持續(xù)不臥床腹膜透析治療的患者發(fā)現(xiàn)，并發(fā)腹膜透析相關(guān)腹膜炎患者的白細(xì)胞和CRP水平明顯高于非感染組，只有42%的感染組患者PCT＞0.5 ng/ml，而這一水平在非感染組患者中占16%。最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清CRP的診斷透析相關(guān)感染的價值優(yōu)于血清PCT濃度，血清PCT的敏感度和特異度并不優(yōu)于血清CRP。血清PCT在維持性透析治療時升高并不總是表明感染，其中影響的原因包括尿毒癥或透析本身炎癥活動刺激PCT釋放、腎功能衰竭導(dǎo)致PCT排泄減少和潴留、腹腔液體體積和血濾導(dǎo)管引起的慢性內(nèi)毒素血癥［15］。Guz等［17］研究表明只有5.8%的腹膜透析患者血清PCT＞0.5 ng/ml，而這一水平也是正常的閾值，可能的原因是腹膜透析引起的局部感染，并未引起血清PCT的顯著升高。并且終末期腎病本身也會引起血清其他非特異炎癥的水平升高，如 ESR升高。Lam等［32］發(fā)現(xiàn)腹膜透析患者腹膜炎可能與長期全身炎癥有關(guān)，雖然一些腹膜炎患者血清PCT水平升高，但PCT并不能區(qū)分炎癥和預(yù)測長期預(yù)后。

既往研究發(fā)現(xiàn)在腎功能不全患者行血液透析治療后，無感染證據(jù)存在時血清PCT水平發(fā)生輕度的升高，可能原因是腹腔的液體體積壓力和透析導(dǎo)管導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥［15］。但目前尚缺乏PCT釋放的準(zhǔn)確部位及導(dǎo)致其釋放的機(jī)制。對于透析患者，如發(fā)生血清PCT水平升高應(yīng)該根據(jù)實際臨床情況和血清PCT的升高幅度尋找可能的誘因。

應(yīng)用PCT指導(dǎo)腎功能不全患者的抗生素使用

由于CKD患者發(fā)生感染的風(fēng)險增加，絕大多數(shù)為經(jīng)驗性用藥，而腎臟發(fā)生病變后無論是排泄功能還是代謝功能均受到影響。此時臨床醫(yī)師可能傾向于延長廣譜抗生素的使用時間，可造成抗生素的耐藥和不良事件的發(fā)生。在AKI使用腎臟替代治療患者中藥物的代謝和管理較復(fù)雜，一方面由于腎臟代謝和排泄功能的障礙，導(dǎo)致經(jīng)腎臟代謝或以腎臟代謝為主的藥物代謝周期延長，代謝率較低，藥物在體內(nèi)代謝和清除障礙;另一方面也可能由于腎臟替代治療的措施對抗生素管理產(chǎn)生干擾。既往已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種抗生素包括頭孢菌素、美羅培南等β內(nèi)酰胺藥物經(jīng)過腎替代治療后明顯藥物血液濃度不足。Cotton等［33］發(fā)表的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，β內(nèi)酰胺藥物劑量應(yīng)該根據(jù)CRRT的劑量和殘存腎功能加以劑量調(diào)整，此時PCT指導(dǎo)的抗生素也應(yīng)該相應(yīng)發(fā)生變化。Grace等［34］研究認(rèn)為在CRRT治療中，指導(dǎo)抗生素應(yīng)用的PCT應(yīng)該多次測量，謹(jǐn)慎使用，因為PCT的水平受到治療的干預(yù)，容易產(chǎn)生誤差而誤導(dǎo)臨床決策。

小結(jié):血清PCT與腎臟疾病具有密切的聯(lián)系。對于泌尿系統(tǒng)感染疾病，PCT具有良好的鑒別診斷價值。而腎功能的變化對血清PCT的診斷價值具有一定的干擾，同時臨床使用腎臟替代治療措施也會產(chǎn)生部分影響。在腎功能不全時使用血清PCT用于指導(dǎo)抗生素管理應(yīng)該多次測量和綜合考慮。