龔 穎 李正榮 綜述 杜曉剛 審校

概 述

近年來隨著高通量透析器、血液透析濾過器等設(shè)備發(fā)展，新的治療模式及條件不斷問世［1］。血液透析(HD)過程中因患者溶質(zhì)和水分清除，其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到影響。超濾率過大常常導致血壓降低、肌肉痙攣、外周循環(huán)衰竭［2］。HD中水分快速清除導致的低血壓，與并發(fā)心血管事件的風險相關(guān)。維持患者HD時外周循環(huán)的穩(wěn)定性及毛細血管中血液和組織間液之間的物質(zhì)交換對有效清除身體各部位尿毒癥毒素至關(guān)重要。間歇補充型血液透析濾過(I-HDF)是一種新興的血液透析濾過(HDF)方式，是在HD過程中反復(fù)間斷輸注在線產(chǎn)生的超純透析液，以短期內(nèi)改善外周循環(huán)和提高溶質(zhì)清除率。它主要通過三種機制提高治療效果:(1)增加有效血管表面積改善血液分布，調(diào)節(jié)患者的血流狀態(tài);(2)使體液移動，加強水分和溶質(zhì)從血管外向血管內(nèi)轉(zhuǎn)運;(3)提高溶質(zhì)清除［3－4］。

I-HDF原理

常規(guī)HDF需要體外循環(huán)持續(xù)輸注置換液。I-HDF屬于一種變異型 HDF 治療模式(圖 1)［5］，通過透析膜間歇性反超濾輸注置換液，擴大交換容量，設(shè)置每次輸注置換液的劑量不超過患者循環(huán)血容量(blood volume，BV)變化的 5%［6］。治療中超濾率和置換液的濾過率在4h的透析時間中平均分配。設(shè)置每次輸注置換液的速率是勻速輸注常規(guī)HDF置換液速度的3～4倍。這些由透析機程序化系統(tǒng)控制，以保持總?cè)萘康钠胶?，但患者總的體液容量是下降的。

圖1 I-HDF及常規(guī)前稀釋/后稀釋在線血液透析濾過的線路構(gòu)造示意圖

I-HDF需要由特定的自動化透析機(如GC-110N血液透析機)操作完成［6］。為確保I-HDF治療中的安全性，在線產(chǎn)生的超純透析液需通過多個內(nèi)毒素濾器過濾，其內(nèi)毒素及細菌數(shù)均符合在線HDF置換液的微生物指標要求。典型的I-HDF具體操作如下:每次輸注量為200 ml，輸注間隔時間30 min，輸注速度150 ml/min(用時80s);HD開始后30 min開始首次輸液;治療結(jié)束前30 min停止輸注;治療時間為 4h，總輸注量 1 400 ml(200 ml×7次)(圖2)。

通常超濾率取決于透析間期體重增加(interdialytic weight gain，IDWG)及透析中食物/水攝入量，在I-HDF中超濾率(UFR)通過以下公式來校正［7］。

(1)常規(guī)UFR(ml/min)={IDWG(ml)+［透析中食物和水攝入量(ml)］}÷透析時間(min)

(2)單次輸注時間(min)=單次輸注量(ml)÷單次輸注速度(ml/min)

(3)校正UFR(ml/min)={常規(guī)UFR(ml/min)×間隔時間(min)+單次輸注量(ml)}÷{間隔時間(min)－單次輸注時間(min)}

治療過程中患者的BV可通過血球壓積監(jiān)測器測得，也可用激光血流計來測量患者第一足趾皮膚表面的微循環(huán)，以持續(xù)評估患者的外周血流速度(PQB)。如圖3所示［3］，I-HDF治療期間可觀察到患者在每次輸注置換液后其△BV和 PQB有所增加。

I-HDF反超濾輸注的時間由系統(tǒng)設(shè)置的，先輸注置換液使患者BV增加，在下一次輸注前再將輸注的置換液量超濾出。因此，I-HDF治療中患者BV增加的時間更長，從而改善外周循環(huán)，提高毛細血管內(nèi)物質(zhì)交換。

雖然I-HDF過程中對流量較?。?］，但該方法利用了在一密閉系統(tǒng)中高通量透析器的內(nèi)過濾和超純透析液特定的反超濾輸注作用，特別是對于有低血壓傾向的患者，間歇性輸注能預(yù)防低血壓的發(fā)生。

另外，根據(jù)置換液及輸注方式的不同，有多種IHDF模式:(1)使用生理鹽水;(2)使用無菌置換液;(3)通過透析機快速輸注超純透析液;(4)通過透析膜反超濾輸注超純透析液。本文討論的主要是第4種模式。近來，I-HDF不僅有反超濾輸注模式，還有計劃性間歇性輸注在線置換液模式。各種間歇性輸注方法和輸注條件(單次輸注劑量更小，輸注頻率更高)聯(lián)合常規(guī)的前稀釋或后稀釋在線HD的方法仍在研究中。

圖2 I-HDF具體操作示意圖

圖3 I-HDF治療期間患者血容量變化比率(ΔBV)和外周血流速度(PQB)變化

I-HDF臨床應(yīng)用

I-HDF預(yù)期的臨床效應(yīng)如下:(1)改善外周循環(huán);(2)提高血漿再充盈;(3)延緩?fù)肝瞿さ臐B透性能隨治療時間下降。其最初的適應(yīng)證為:營養(yǎng)不良、老年、血壓波動范圍較大以及存在外周動脈疾病的并發(fā)癥的患者［7］。正如I-HDF以間歇性反超濾輸注小劑量置換液為特點，達不到傳統(tǒng)的前稀釋或后稀釋在線HDF的置換液量(可達幾十升)，在治療過程中丟失的白蛋白量也相對較少。

I-HDF和HD對血容量及溶質(zhì)清除的比較 一項多中心的臨床研究將20例維持性血液透析患者分為HD和I-HDF治療兩組，比較BV減少及溶質(zhì)清除［3］，發(fā)現(xiàn)盡管I-HDF和HD兩組治療中液體清除總量(Vwr)相同，但I-HDF似乎有更高的血漿充盈率，I-HDF的BV平均下降速率顯著低于HD。雖然該研究顯示I-HDF和HD兩種治療對所有溶質(zhì)的清除率(RR)無差別，但與HD相比，I-HDF對所有溶質(zhì)的平均清除空間(clear space，CS)更高，特別是無機磷和α1微球蛋白(α1-MG)。這表示通過維持外周循環(huán)，可以保持毛細血管有效表面積和血漿充盈以驅(qū)使物質(zhì)交換，更有效地清除分散在細胞間液內(nèi)的溶質(zhì)。同時，該研究顯示治療4h時HD對α1-MG的清除率下降73%，而I-HDF對α1-MG的清除率僅下降了30%［3］，由此可見通過間歇性反超濾輸注可以減少透析膜的蛋白附著從而保持膜對溶質(zhì)的滲透性，同時強調(diào)了外周循環(huán)動力學的重要性及其在提高溶質(zhì)清除特性方面的功用。

因此，I-HDF可有效改善透析患者在透析治療過程中的外周循環(huán)，促進水和溶質(zhì)從血管外轉(zhuǎn)運到血管內(nèi)，提高其清除效率。

I-HDF與pre-HDF的溶質(zhì)清除及臨床療效 一項前瞻性、多中心試驗比較了前稀釋在線血液透析濾過(predilution on-line hemodiafiltration，pre-HDF)與I-HDF的臨床效應(yīng)［8］。將36例患者分成2組，在試驗開始前及試驗開始后治療4周、13周、26周，對兩組患者的溶質(zhì)清除、臨床狀態(tài)及生活質(zhì)量(quality of life，QOL)進行評估。就臨床狀態(tài)及QOL評分結(jié)果而言，I-HDF不遜于 pre-HDF。相比于傳統(tǒng)的HD，I-HDF和pre-HDF治療中血壓更穩(wěn)定，且兩組的每周治療干預(yù)次數(shù)逐漸降低。而兩組患者的平均收縮壓及治療干預(yù)率無顯著差異。雖然I-HDF和pre-HDF兩種治療模式對溶質(zhì)的清除率沒有顯著差異，但pre-HDF對β2-MG的清除空間值高于I-HDF，這是因為兩組治療使用的置換液量不同。I-HDF的置換液總量只有1.4L，pre-HDF使用了更大量的置換液，顯示了更高的β2-MG清除空間，故I-HDF對中大分子溶質(zhì)的清除效果明顯低于pre-HDF。但因I-HDF的置換液量很小，I-HDF組的白蛋白漏出總量明顯低于pre-HDF組。如果比較清除的α1-MG和β2-MG與漏出白蛋白量的比值，I-HDF明顯優(yōu)于pre-HDF?？傮w來言，與pre-HDF相比，I-HDF對β2-MG的清除率較低，但白蛋白漏出較少［8］。同時，因為I-HDF反超濾輸注作用可沖洗透析器膜表面，減少蛋白質(zhì)在透析膜上的附著，從而延緩?fù)肝瞿さ臐B透性在短期內(nèi)降低，保持透析膜對溶質(zhì)的滲透性。

總之，雖然I-HDF對中大分子溶質(zhì)的清除效果不如pre-HDF，但I-HDF作為一種在線HDF治療方式，能對合并有外周循環(huán)疾病、營養(yǎng)不良、血壓波動、老年患者保證其溶質(zhì)清除。I-HDF對于預(yù)防由于超濾過多水分所致的毛細血管壁有效面積減少以及提高血漿再充盈是有效的。然而，I-HDF對于動脈硬化的患者可能不起作用，其臨床效應(yīng)可能很大程度上依賴于患者的血管條件。

I-HDF在透析中低血壓患者的應(yīng)用 透析中低血壓(intradialytic hypotension，IDH)可見于20%～30%的維持性血液透析患者［9－10］，其定義為 HD 中收縮壓較基線水平下降＞20 mmHg或收縮壓＜90 mmHg，或平均動脈壓降低＞10 mmHg，或出現(xiàn)低血壓相關(guān)癥狀需要包括護理在內(nèi)的醫(yī)療干預(yù)［10－11］。IDH是降低透析患者生存的一個獨立危險因素［12－13］，與其病死率相關(guān)，會減少 HD 帶來的益處。高齡、糖尿病、心血管疾病、自主神經(jīng)功能紊亂、營養(yǎng)不良狀態(tài)、嚴重貧血、透析液成分的影響和IDWG過多(過多超濾量)被認為是IDH的原因［14］。其中HD中液體清除導致低血容量是IDH的最主要及最重要的原因，故謹慎控制血容量的變化是根本［2，9，12］。最近，許多研究發(fā)現(xiàn)對流方式對血壓的影響較少。Locateli等［15］報道對流可減少IDH發(fā)生，特別是pre-HDF。

一項回顧性研究觀察了87例I-HDF治療患者及79例HD治療患者，發(fā)現(xiàn)與HD相比，在1年的觀察期間，I-HDF組在透析完成時和治療中收縮壓較高，且其使用升壓藥物相關(guān)的治療次數(shù)明顯下降。長期I-HDF治療可使血壓穩(wěn)定，有利于改善患者循環(huán)相關(guān)危險因素［13］。

另有一項初步研究發(fā)現(xiàn)［7］，改變I-HDF輸注及超濾模式后，可以減少心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定IDH治療干預(yù)次數(shù)。該研究對易于發(fā)生IDH的患者進行了為期4周的I-HDF和HD的交叉比較研究(先2周HD，再4周I-HDF，最后2周 HD)。與 HD相比，IHDF顯著減少了治療干預(yù)的頻率，總的醫(yī)療干預(yù)次數(shù)下降18.4%，由平均4.5次/人/月減至3.0次/人/月;盡管透前及透后收縮壓無改變，但在單次反超濾輸注后5 min透析中收縮壓平均升高4 mmHg［7］。醫(yī)療干預(yù)次數(shù)的降低與透析中收縮壓顯著增加有關(guān)，證實I-HDF作為IDH的治療對策是有效的。同時發(fā)現(xiàn)I-HDF治療期間患者脈率顯著降低，抑制了透析中心動過速的發(fā)生，這提示I-HDF可保持交感神經(jīng)穩(wěn)定性。

超濾會增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，導致代償性血管收縮，降低了皮膚組織循環(huán)，引起機體核心溫度增加，更可能導致急性低血壓的發(fā)生［16］。此外，交感神經(jīng)活性降低可以指數(shù)方式增加小動脈血流［17］，從而提高毛細血管床的溶質(zhì)交換，可最終改善I-HDF中的溶質(zhì)清除。因此，I-HDF中交感神經(jīng)活性降低，可改善心血管穩(wěn)定性，預(yù)防器官缺血損傷，提高溶質(zhì)通過毛細血管及透析膜的清除。

間歇性輸注置換液可減少無癥狀性低血壓的發(fā)生次數(shù)［18］。I-HDF對老年患者及IDWG較多的患者特別有效。該研究發(fā)現(xiàn)有低血壓傾向患者在治療中改變輸注速度和輸注頻率，特別是需要較大超濾量(透后體重的4.8%)的老年患者(69歲左右)會獲得更多的好處［7］。而對于年輕、有低血壓傾向、體重增長少的患者其IDH的發(fā)生可能更多的是非容量相關(guān)的問題，而這些問題所致的IDH不能通過間歇性輸注來糾正。最終，對于部分有IDH的患者，I-HDF可作為一種減少醫(yī)療護理干預(yù)需要的治療方法，它與提高透析中收縮壓同時降低交感神經(jīng)刺激有關(guān)。

小結(jié):近來，通過透析膜間歇式反超濾輸注小劑量置換液的I-HDF已應(yīng)用于臨床，并取得較好的療效。I-HDF主要應(yīng)用于營養(yǎng)不良、老年、血壓波動明顯、有外周動脈疾病的患者，其能有效改善外周循環(huán)、提高血漿再充盈和溶質(zhì)清除，并且可減少透析膜性能隨著時間延長而下降，穩(wěn)定血壓，減少治療干預(yù)次數(shù)，特別是對于有低血壓傾向的患者有益。

I-HDF只需反超濾輸注小劑量置換液就可以恢復(fù)透析膜的滲透性能，提高溶質(zhì)清除及通過液體再補充進入循環(huán)以改善外周循環(huán)達到血壓穩(wěn)定，是一項經(jīng)濟實用的治療方法。近幾年，有許多報道關(guān)于更少輸注量、更多輸注頻率的I-HDF，或聯(lián)合使用在線后稀釋HDF與I-HDF，或聯(lián)合使用I-HDF與透析液溫度呈脈沖式變化的溫度程序。I-HDF技術(shù)仍需進一步提高，如最終與生物反饋系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用［19］，根據(jù)患者體重設(shè)定置換液容量，以期獲得更好的臨床療效。