李福春 高建燁 李殿明 董鈞 邵澤丹 王新厚 邢麗 邵立春 范忠義 安良寶楊波 趙剛 張傳家 趙猛 孫玉坤

云南白藥是我國著名的傷科中成藥， 既屬于我國中藥保護品種又屬于國家保密方， 從1902年發(fā)明創(chuàng)制至今， 已有一百多年的臨床運用歷史?，F(xiàn)代藥理學研究表明， 云南白藥的作用機制可能包括以下幾個方面：①明顯縮短凝血時間和凝血酶原時間， 促進血小板粘附、聚集、釋放等生理過程， 增強血小板的活化百分率及增加血小板表面糖蛋白的表達［1，2］；②對血管有明顯的收縮作用［3］；③增強吞噬細胞的吞噬功能， 提高機體免疫力， 抑制炎癥介質(zhì)釋放， 促進皮質(zhì)激素釋放， 改善局部微循環(huán)［4］；④可顯著提高骨折部位血管內(nèi)皮生長因子的水平， 改善骨折端的微循環(huán)， 誘導骨髓間充質(zhì)細胞向成骨細胞分化， 促進骨折愈合［5］。葉劍鋒等［2］進行云南白藥對大鼠血小板聚集及膜糖蛋白表達的影響研究發(fā)現(xiàn)， 云南白藥可顯著增強大鼠血小板聚集及血小板膜上CD61和CD62P的表達， 同時不會增加靜息血小板表面CD41的表達。這也是云南白藥在發(fā)揮止血作用的過程中并不會導致促血栓形成傾向的原因。

云南白藥因其具有神奇的止血化瘀、活血止痛、消炎生肌、愈合傷口、祛毒排膿等功效， 臨床用于治療各類跌打損傷、瘀血腫痛、吐血、咳血、便血、痔血、崩漏下血、手術出血、瘡瘍腫毒及軟組織挫傷、閉合性骨折、支氣管擴張、肺結核咳血， 潰瘍病出血以及皮膚感染性疾病， 被人們譽為“中華瑰寶”、“傷科圣藥”［6-8］。云南白藥膠囊是傳承了百年白藥配方制作而成的膠囊劑， 內(nèi)容物為粉末， 既保留了云南白藥散劑的特點， 又克服了散劑口感酸澀、劑量不易掌握的缺點［9］。

隨著云南白藥膠囊在臨床科室和疾病種類中的應用范圍越來越廣泛， 在臨床中亦偶見不良反應發(fā)生， 也偶有關于云南白藥致不良反應的個例報道［10-12］。為進一步探究云南白藥膠囊在真實臨床使用過程中的安全性， 發(fā)現(xiàn)未知、罕見不良反應以及誘發(fā)不良反應發(fā)生的影響因素， 評估云南白藥膠囊在大樣本人群中使用的安全性。本研究在遼寧省內(nèi)選擇了14家醫(yī)院作為集中監(jiān)測點， 共收集到接受云南白藥膠囊治療的2019例患者的臨床資料， 在有合并用藥的情況下， 對照研究分析2019例服用云南白藥膠囊的患者中出現(xiàn)不良反應患者的病例數(shù)據(jù)， 探索云南白藥膠囊不良反應發(fā)生的影響因素。評估云南白藥膠囊的臨床安全性， 提出云南白藥膠囊不良反應發(fā)生的防治措施， 為臨床合理用藥提供一定的參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月～2016年12月本院聯(lián)合遼寧地區(qū)其他13家醫(yī)院內(nèi)骨科、消化科、耳鼻喉科、婦科、外科、眼科及其他科室(包括急診科、呼吸科、老年病科、康復科)等多個臨床科室中接受云南白藥膠囊治療的急診、門診和住院患者2019例作為研究對象。所有入組患者的診療及給藥方案， 均由各監(jiān)測醫(yī)院具體負責該例患者入組的臨床醫(yī)生根據(jù)患者的實際病情， 并結合自身臨床用藥經(jīng)驗進行制定， 具體包括云南白藥膠囊的用法用量、療程、合并用藥等，本研究的研究方案對此不作任何限定。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 本研究為上市后的安全性主動監(jiān)測研究，是真實世界研究。故在研究方案中沒有設定特定的患者納入及排除標準， 只要來院就診的患者的病癥在云南白藥膠囊說明書的適應證范圍內(nèi)， 且不屬于云南白藥膠囊使用禁忌證的人群(如孕婦、明確對云南白藥膠囊有過敏史等， 詳細標準可參考云南白藥膠囊的使用說明書)， 由醫(yī)生處方云南白藥膠囊進行治療的患者， 均可納入本研究。整個研究采用了巢氏病例對照研究的方法， 以集中監(jiān)測過程中出現(xiàn)不良反應的患者作為“病例”， 以未發(fā)生不良反應的患者作為“對照”， 收集其病史資料及其他特征， 進行病例對照研究。探索云南白藥膠囊致不良反應發(fā)生的影響因素。

在用藥期間， 患者基本信息、藥品使用情況等均進行詳細記錄， 包括患者原患疾病、一般資料、過敏史、藥物不良反應史、合并用藥名稱、生產(chǎn)批次、用法用量、療程、治療方案等信息。在整個研究期間， 患者發(fā)生的任何不良事件均要記錄， 包括不良事件名稱及特征、發(fā)生和消失時間、處理措施、對原發(fā)疾病的影響及轉(zhuǎn)歸等信息。對于既往有肝腎功能損害者， 在治療前后進行了肝腎功能的監(jiān)測。不良事件相關信息由負責該病例的臨床醫(yī)生詳細記錄到安全性監(jiān)測病例報告表(CRF)中。

1.2.2 觀察時點 患者在用藥期間， 每天隨訪患者不良事件的發(fā)生情況；在用藥結束后第14天進行末次隨訪， 以觀察遲發(fā)性不良反應， 并囑患者在此期間一旦出現(xiàn)不良事件，需立刻主動報告。

藥品不良事件(ADE)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，藥品不良事件是指藥物治療過程中所發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件， 而這種事件不一定與藥物治療有因果報應關系。藥品不良反應(ADR)：指在按規(guī)定劑量正常應用藥物的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的， 與藥物應用有因果關系的反應。

1.3 判定標準 根據(jù)WHO的標準規(guī)定, 將藥品不良事件/反應分為輕度、中度、重度和嚴重4個級別, 具體判定標準如下, 輕度：有癥狀出現(xiàn), 但很輕微；中度：癥狀稍重, 但能很好地耐受, 不影響正常工作；重度：癥狀影響正常生活,患者難以忍受, 需要停藥或?qū)ΠY處理；嚴重：癥狀嚴重, 危機患者生命, 致死或致殘, 須立即停藥或緊急處理。

2 結果

2.1 各研究中心入組情況及科室分布 2019例患者中骨科1256例、消化科19例、耳鼻喉科2例、婦科1例、外科272例、眼科141例、其他科室328例。其他科室涵蓋急診科、呼吸科、康復科、老年病科， 丹東市人民醫(yī)院的其他科室為呼吸科，鐵西區(qū)中心醫(yī)院、沈河區(qū)人民醫(yī)院、沈陽市德濟醫(yī)院、武警遼寧總隊醫(yī)院、東港市骨科醫(yī)院的其他科室均為急診科。見表1。

表1 2019例患者各研究中心入組情況及科室分布(n)

2.2 患者的基本情況 2019例患者中男1290例, 女729例；平均年齡(51.8±16.1)歲, 平均體重(66.6±10.2)kg。見表2。

2.3 患者的基本生命體征 2019例患者平均收縮壓為(128.2±12.7)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、 平 均 舒 張 壓 為(79.6±8.0)mm Hg、平均脈搏(76.1±7.9)次/min、平均呼吸頻率(18.7±2.1)次/min。見表3。

2.4 患者的就診信息 2019例患者中841例于門診(含急診)就診, 1178例患者于住院部就診。見表4。

2.5 患者的病史及過敏史等情況 2019例患者中有家族史24例, 有傳染病史10例, 有過敏史51例, 有手術、外傷史223例, 有伴隨疾病248例, 有藥品不良反應史12例。見表5。

2.6 患者治療期間云南白藥膠囊的使用情況 2019例患者中1680例為首次使用本膠囊, 口服1990例, 口服+外用29例；平均每日用藥量(7.9±1.1)粒/d；平均用藥天數(shù)(17.3±9.5)d。見表6。

2.7 患者治療期間合并用藥及研究期間的隨訪方式 1532例患者治療期間有合并用藥, 441例無合并用藥, 43例不詳。隨訪方式包括患者自報、電話隨訪、護士檢查、醫(yī)生檢查、其他。見表7、表8。

表2 2019例患者的基本情況［n(%), ±s, M］

表2 2019例患者的基本情況［n(%), ±s, M］

類別 合計 骨科 消化科 耳鼻喉 婦科 外科 眼科 其他性別 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)男 1290(63.89) 831(66.16) 13(68.42) 2(100.00) 0 184(67.65) 74(52.48) 186(56.71)女 729(36.11) 425(33.84) 6(31.58) 0 1(100.00) 88(32.35) 67(47.52) 142(43.29)年齡(歲) 例數(shù)(缺失) 2008(11) 1251(5) 19(0) 2(0) 1(0) 271(1) 139(2) 325(3)平均數(shù) 51.8±16.1 50.6±14.8 58.7±15.4 69.0±8.6 37.5±0.0 50.6±17.2 59.9±19.1 53.3±17.4中位數(shù) 51.5 50.8 56.9 69.0 37.5 52.2 65.0 52.5最小 ～ 最大 2.0～89.8 4.5～89.8 29.9～85.2 62.9～75.0 37.5～37.5 2.0～86.4 11.0～87.2 5.2～88.9體重(kg) 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)平均數(shù) 66.6±10.2 67.2±10.1 65.3±8.3 67.5±3.5 51.0±0.0 65.2±11.3 64.4±11.1 66.6±9.0中位數(shù) 67.0 68.0 65.0 67.5 51.0 65.0 65.0 67.0最小 ～ 最大 18.5～102.0 18.5～101.0 50.0～80.0 65.0～70.0 51.0～51.0 34.0～102.0 38.0～93.0 26.0～96.0

表3 2019例患者基本生命體征( ±s, M)

表3 2019例患者基本生命體征( ±s, M)

類別 合計 骨科 消化科 耳鼻喉 婦科 外科 眼科 其他收縮壓(mm Hg) 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)平均數(shù) 128.2±12.7 128.3±11.4 135.3±20.1 140.0±14.1 120.0±0.0 125.0±15.7 132.0±14.1 128.4±13.3中位數(shù) 130.0 130.0 130.0 140.0 120.0 120.0 130.0 130.0最小 ～ 最大 90.0～210.0 90.0～187.0 110.0～200.0 130.0～150.0 120.0～120.0 90.0～210.0 90.0～170.0 90.0～180.0舒張壓(mmHg) 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)平均數(shù) 79.6±8.0 79.6±7.3 77.4±9.3 80.0±14.1 80.0±0.0 79.6±10.6 82.5±7.9 78.4±7.9中位數(shù) 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0最小 ～ 最大 50.0～120.0 58.0～101.0 60.0～100.0 70.0～90.0 80.0～80.0 50.0～120.0 60.0～100.0 50.0～110.0脈搏(次/min) 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)平均數(shù) 76.1±7.9 76.0±6.8 91.7±14.1 79.0±1.4 80.0±0.0 78.6±8.2 75.6±9.7 73.8±8.5中位數(shù) 76.0 78.0 88.0 79.0 80.0 80.0 74.0 76.0最小 ～ 最大 50.0～132.0 54.0～132.0 74.0～118.0 78.0～80.0 80.0～80.0 58.0～128.0 56.0～110.0 50.0～100.0呼吸(次/min) 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)平均數(shù) 18.7±2.1 18.5±2.0 18.0±0.0 18.0±0.0 20.0±0.0 19.5±1.3 17.8±1.6 18.8±2.8中位數(shù) 19.0 19.0 18.0 18.0 20.0 20.0 18.0 18.0最小 ～ 最大 12.0～27.0 13.0～25.0 18.0～18.0 18.0～18.0 20.0～20.0 16.0～25.0 14.0～27.0 12.0～24.0

表4 2019例患者就診信息［n(%)］

表5 2019例患者病史及過敏史等情況［n(%)］

2.8 不良事件及不良反應情況 2019例患者中收集到63例不良事件, 其中輕度59例, 中度4例, 重度0例。見表9。通過我國6級法判定結果為：有5例不良反應很可能與云南白藥膠囊有關, 10例可能有關, 共收集到與云南白藥膠囊有關的不良反應15例。詳細分析見表10。

續(xù)表5

表6 2019例患者治療期間云南白藥膠囊的使用情況［n(%),±s, M］

表6 2019例患者治療期間云南白藥膠囊的使用情況［n(%),±s, M］

類別 合計 骨科 消化科 耳鼻喉 婦科 外科 眼科 其他是否首次使用本膠囊 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)否 241(11.94) 148(11.78) 2(10.53) 1(50.00) 0 9(3.31) 3(2.13) 78(23.78)是 1680(83.21)1094(87.10) 17(89.47) 0 1(100.00) 245(90.07) 137(97.16) 186(56.71)不詳 98(4.85) 14(1.11) 0 1(50.00) 0 18(6.62) 1(0.71) 64(19.51)用藥方法 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)口服 1990(98.56)1243(98.96) 19(100.00) 2(100.00) 1(100.00) 270(99.26)141(100.00)314(95.73)口服+外用 29(1.44) 13(1.04) 0 0 0 2(0.74) 0 14(4.27)每日用藥量(粒/d) 例數(shù)(缺失) 2019(0) 1256(0) 19(0) 2(0) 1(0) 272(0) 141(0) 328(0)平均數(shù) 7.9±1.1 7.8±1.0 5.1±1.4 8.0±0.0 8.0±0.0 8.3±1.2 8.0±0.9 8.0±1.2中位數(shù) 8.0 8.0 6.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0最小 ～ 最大 2.0～20.0 4.0～16.0 2.0～8.0 8.0～8.0 8.0～8.0 3.0～16.0 6.0～9.0 2.0～20.0用藥天數(shù)(d) 例數(shù)(缺失) 2001(18) 1243(13) 19(0) 2(0) 1(0) 270(2) 140(1) 326(2)平均數(shù) 17.3±9.5 18.3±10.5 8.0±3.1 10.0±1.4 9.0±0.0 13.3±6.2 10.3±4.3 20.3±6.5中位數(shù) 15.0 16.0 8.0 10.0 9.0 12.0 9.0 21.0最小 ～ 最大 1.0～119.0 4.0～119.0 2.0～16.0 9.0～11.0 9.0～9.0 3.0～69.0 1.0～22.0 8.0～64.0

表7 2019例患者治療期間合并用藥情況［n(%)］

表8 2019例患者研究期間的隨訪方式［n(%)］

表9 2019例患者不良事件情況［n(%)］

續(xù)表9

表10 與云南白藥膠囊有關的不良反應詳細分析［n(%)］

2.9 被認定為與云南白藥膠囊有關的不良反應分析 為進一步確保不良反應判定結果的準確性和科學性， 將收集到的63例不良事件的原始病歷數(shù)據(jù)資料， 提交由國內(nèi)不良反應判定領域的權威專家組成的專家委員會進行二次判定。最后， 不良反應判定專家委員會最終判定出18例與云南白藥有關的不良反應， 不良反應發(fā)生率為0.892%(18/2019)。見表11。18例被認定為與云南白藥有關的不良反應中， 5例為單用云南白藥膠囊的患者， 13例患者有合并用藥。單用云南白藥膠囊的不良反應發(fā)生率為0.248%(5/2019)， 有合并用藥不良反應發(fā)生率為0.644%(13/2019)， 屬偶見級別。與云南白藥膠囊有關的不良反應發(fā)生時段， 見表12。其中2例全身性疾病及給藥部位各種反應， 16例胃腸系統(tǒng)疾病， 見表13， 圖1。輕度16例， 中度2例。見表14。18例不良反應均消失。見表15。

表11 被認定為與云南白藥膠囊有關的不良反應專家評估結果

表12 與云南白藥膠囊有關的不良反應發(fā)生時段(n, %, n=18)

表13 與云南白藥膠囊有關的不良反應各系統(tǒng)發(fā)生情況(n, ‰, n=2019)

圖1 與云南白藥膠囊有關的不良反應類型圖

表14 與云南白藥膠囊有關的不良反應嚴重程度分布(n, %, n=18)

表15 與云南白藥膠囊有關的不良反應結局(n, %, n=18)

3 討論

3.1 云南白藥膠囊致不良反應的原因分析及應對措施 云南白藥歷史悠久， 自1902年問世以來， 使用至今已有100余年的歷史， 因其療效顯著， 價格低廉， 而享有盛名。但隨著云南白藥用藥科室、治療疾病及用藥人群的不斷擴展， 臨床上偶見有患者使用云南白藥后出現(xiàn)過敏、皮疹、惡心、嘔吐、胸悶心慌等不良反應的相關報道。

云南白藥為國家保密配方， 且成分復雜， 在臨床使用過程中， 引發(fā)不良反應的機制和原因尚不明確。猜測不良反應的發(fā)生可能與人體對其中某些化學成分的敏感性有關。除此之外， 云南白藥具有特異性香氣， 略感清涼， 并有麻舌感， 且服用1 d內(nèi)， 忌食蠶豆、魚類及酸冷食物， 因此， 對特異性氣味過敏或者易過敏體質(zhì)的人群應慎用。本文作者通過在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中以“云南白藥”、“致”、“引起”、“不良反應”、“中毒”等關鍵詞檢索相關文獻資料， 進行分析后發(fā)現(xiàn)：云南白藥導致不良反應發(fā)生的主要原因是由于患者用藥劑量過大、用藥時間過長， 患者嚴格按照藥品說明書的用法用量使用云南白藥后出現(xiàn)不良反應的個例報道較為少見。此外， 還有文獻曾報道過云南白藥存在著引發(fā)過敏性休克的可能。因此， 過敏性體質(zhì)和有用藥過敏史的患者也需慎用；如果曾經(jīng)使用云南白藥后發(fā)生過過敏反應的患者， 應避免再次使用。另外， 雖未有研究表明， 有青霉素類藥物和磺胺類藥物過敏史的患者與使用云南白藥過敏的患者間存在關聯(lián)性， 但云南白藥所致的不良反應中， 也有一部分患者存在青霉素類藥物和磺胺類藥物過敏史， 所以對青霉素類藥物和磺胺類藥物過敏患者使應慎用云南白藥。為了提高云南白藥臨床使用的安全性，臨床醫(yī)生在處方患者云南白藥時， 應注意以下幾點：①適宜的用藥人群的選擇。臨床醫(yī)生在開具處方之前， 應詳細了解患者的病情情況， 認真詢問患者的所有病史、曾經(jīng)用藥史、過敏反應史及生活中的特殊飲食等方面， 綜合分析之后再決定是否給予云南白藥。如此一來， 可有效降低患者不良反應發(fā)生率。②倡導嚴格按照說明書的適應證和用法用量進行使用。處方時， 囑咐患者嚴格按照說明書進行用藥， 不可因求愈心切而在短時間內(nèi)重復、超劑量服藥；更不可超適應證用藥。③加強醫(yī)院患者的用藥監(jiān)測， 一旦發(fā)現(xiàn)與云南白藥膠囊相關的不良反應的苗頭， 應及時采取相應措施進行糾正；出現(xiàn)不良反應之后， 不論癥狀輕重， 應給予患者高度的重視并采取措施進行救治， 及時將不良反應整理呈報至相關部門。

3.2 中成藥上市后安全性再評價研究方法 在中成藥上市前的臨床研究中， 盡管要嚴格考察其安全性， 但受樣本量少、用藥限制嚴格、受試人群固定等隨機對照試驗固有特點的影響， 很難對藥物的安全性做出深入的評價。因此， 加強中成藥上市后的安全性再評價意義重大。目前， 上市后不良反應監(jiān)測主要有自發(fā)呈報系統(tǒng)、強制性報告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測、基于藥物流行病學的病例對照研究、隊列研究等［14］。醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間(數(shù)月或數(shù)年)、一定的范圍內(nèi)(一家或幾家醫(yī)院、某一個或幾個地區(qū)、甚至全國性)詳細登記某一藥品的使用情況和不良事件發(fā)生情況， 研究不良反應發(fā)生規(guī)律和影響因素［15］。巢式病例對照研究是目前較為適合于此類研究的藥物流行病學方法之一， 是將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究要素組合后形成的一種研究方法， 即在對一個事先確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎上， 再應用病例對照研究(主要是匹配病例對照研究)的設計思路進行相關影響因素的研究［16］。在中藥上市后安全性評價中， 對于發(fā)生率小的不良事件的評價可以用病例對照研究的方法。

目前臨床上， 云南白藥膠囊被各大醫(yī)院廣泛應用于骨科、消化科、耳鼻喉科、婦科、肛腸科及眼科等， 治療各種跌打損傷、瘀血腫痛、吐血、痔血等各類臨床癥狀， 深受廣大臨床醫(yī)生和患者青睞［17-20］。經(jīng)過臨床安全性監(jiān)測研究， 證明了云南白藥膠囊安全性非?？煽?， 是一個值得臨床廣泛推廣使用的藥物［21-24］。本研究結果表明， 云南白藥膠囊在臨床實際使用過程中是相對安全的， 偶見過敏反應、胃腸道反應等不良反應， 反應多較輕微， 對原疾病治療幾乎不受影響。從本研究納入的遼寧省內(nèi)14家醫(yī)院7個不同類別科室共2019例患者進行研究， 最終有18例與云南白藥有關的不良反應。云南白藥與其他藥物聯(lián)用不良反應發(fā)生率為0.644%， 屬偶見級別。