任宏

（云南省心理衛(wèi)生中心 精神三科，云南 昆明 650000）

盡管淀粉樣斑塊是阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）患者的主要病理?yè)p傷，但是其在大腦中的形成機(jī)制目前仍不清楚[1]。AD 患者腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管生成激活引起淀粉樣斑塊沉積，神經(jīng)毒性多肽分泌，并損傷皮層神經(jīng)元。大量研究發(fā)現(xiàn)，血管生成因子與AD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)[2]。JUNG 等[3]研究表明，合并抑郁的AD 患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高，表明VEGF與AD 患者抑郁有關(guān)。VEGF 能夠促進(jìn)血管生成標(biāo)志物內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1（endothelial cell specific molecule-1,ESM-1）的表達(dá)。ESM-1 是人內(nèi)皮細(xì)胞的一類新分子，在多種腫瘤中呈高表達(dá)，與腫瘤生長(zhǎng)和血管生成有關(guān)。此外，ESM-1 在內(nèi)皮依賴性病理障礙和炎癥疾病中發(fā)揮重要作用，表明ESM-1 與內(nèi)皮功能紊亂和炎癥疾病有關(guān)。本研究結(jié)果表明，ESM-1 與AD 患者病理生理有關(guān)[4-5]。目前尚無研究分析AD 患者ESM-1 水平，也未研究分析ESM-1 水平與AD 患者抑郁間的關(guān)系。因此，本研究通過分析合并和不合并抑郁的AD 患者ESM-1 水平的差異，探討AD 患者ESM-1、認(rèn)知功能和抑郁的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年6月—2017年10月云南省心理衛(wèi)生中心治療的AD 患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版（CCMD3）AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。②由2 位精神科主治醫(yī)師（下同）采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state examination,MMSE）和臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating,CDR）評(píng)分篩查為輕、中度癡呆患者。③無甲狀腺疾病，入選前后無服用影響甲狀腺代謝的藥物。④排除腦血管病等其他腦器質(zhì)性病變所致智能損害，抑郁癥等精神障礙所致假性癡呆，精神發(fā)育遲滯或老年良性健忘癥患者55 例。其中，男性11 例，女性44 例；年齡（76.4±5.5）歲；病程（3.0±1.2）年。

1.2 方法

1.2.1 分組采用漢密頓抑郁量表（HAMD）對(duì)入組患者進(jìn)行篩查，有抑郁癥狀者設(shè)為研究組26 例；無抑郁癥狀者設(shè)為對(duì)照組29 例，有抑郁癥組和無抑郁癥狀組AD 患者性別、年齡、文化程度、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況及遺傳史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)以醫(yī)院同期體檢的29 例健康志愿者作為正常組。正常組受試者與有抑郁癥組和無抑郁癥狀組AD 患者性別年齡匹配。

1.2.2 評(píng)定指標(biāo)MMSE 評(píng)估患者認(rèn)知功能，評(píng)分范圍0 ～30 分，得分越高表示認(rèn)知功能越好。CDR評(píng)估患者AD 嚴(yán)重程度，0 分表示無癡呆，0.5 分表示可疑癡呆，1 分表示輕度癡呆，2 分表示中度癡呆，3 分表示嚴(yán)重癡呆。老年憂郁量表簡(jiǎn)明版（geriatric depression scale short form,SGDS）評(píng)估患者抑制嚴(yán)重程度，評(píng)分范圍0 ～15 分，得分越高表明抑郁越嚴(yán)重。

1.2.3 血清內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1 水平檢測(cè)抽取所有受試者清晨空腹血，采用ELISA檢測(cè)ESM-1水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)，若呈正態(tài)分布且方差齊，用t檢驗(yàn)及方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Person 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組受試者一般情況比較

3 組受試者年齡、性別、高血壓、體重指數(shù)（BMI）和吸煙比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。3 組SGDS、MMSE 及CDR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AD 患者M(jìn)MSE 及CDR 評(píng)分高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AD 伴抑郁患者SGDS評(píng)分高于不伴抑郁的AD 患者或者正常組（P＜0.05）。

表1 3 組受試者一般資料比較

2.2 3 組ESM-1 水平比較

3 組受試者ESM-1 水平分別為（0.51±0.13）、（0.70±0.18）和（0.64±0.20）ng/ml。3 組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.982，P=0.018）。研究組ESM-1水平低于對(duì)照組和正常組（P＜0.05）。見圖1。

2.3 ESM-1 水平、抑郁及認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性

ESM-1 與SGDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.254，P=0.009），與MMSE 評(píng)分無相關(guān)（r=0.120，P=0.378）。見圖2。

圖1 3 組受試者ESM-1 水平比較 （±s）

圖2 SGDS 評(píng)分與ESM-1 的相關(guān)性分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平低于不伴抑郁的AD 患者及健康志愿者。ESM-1 水平與AD 患者抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，提示ESM-1 參與AD患者抑郁的發(fā)病過程。

ESM-1 和AD 患者抑郁相關(guān)性的機(jī)制目前尚不清楚。一個(gè)可能的原因是抑郁患者皮質(zhì)醇含量增加影響ESM-1 水平。目前研究已經(jīng)證實(shí)老年抑郁癥患者與下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)增加有關(guān)，且老年抑郁癥患者常伴有高皮質(zhì)醇血癥[6]。而有報(bào)道表明，皮質(zhì)醇能夠抑制脂肪前體細(xì)胞中ESM-1 基因表達(dá)和脂肪細(xì)胞中ESM-1 分泌[7]。本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致，伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平下降，可能是由于皮質(zhì)醇含量增加抑制ESM-1 基因表達(dá)。伴抑郁的AD 患者ESM-1 水平下降的原因可能與抑郁相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子調(diào)控有關(guān)。

抑郁患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子含量增加，這些因子能夠影響ESM-1 表達(dá)[8]。TNF-α 能夠誘導(dǎo)HUVECs 細(xì)胞IFN-r 表達(dá)，而IFN-γ 能夠抑制ESM-1 mRNA 表達(dá)。當(dāng)TNF-α 和IFN-γ 聯(lián)合作用時(shí)，HUVECs 細(xì)胞ESM-1 mRNA 表達(dá)受到抑制[9]。因此，本組伴抑郁的AD 患者ESM-1 含量下降可能與IFN-γ 的抑制作用有關(guān)。抑郁患者IFN-γ 增加減少ESM-1 分泌。但本研究并未直接證實(shí)ESM-1 和伴抑郁AD 患者炎癥細(xì)胞因子間的關(guān)系。此外，還有研究報(bào)道ESM-1 和CRP 間的關(guān)系。

伴抑郁的AD 患者ESM-1 下降的臨床意義目前還不清楚。既往有研究表明ESM-1 具有抗炎和血管保護(hù)作用，在冠狀動(dòng)脈硬化過程發(fā)揮重要作用。肥胖人群ESM-1 水平下降，表明肥胖人群血管保護(hù)因子減少與ESM-1 下降有關(guān)。既往研究表明，血管損傷、炎癥能夠加速AD 進(jìn)展，并發(fā)抑郁使AD 患者預(yù)后更差[10-12]。因此，筆者推測(cè)，伴抑郁的AD 患者ESM-1 含量下降可能減少血管保護(hù)和抗炎作用，從而使AD 患者預(yù)后差。因此，ESM-1 能夠作為伴抑郁的AD 患者的病理生理及疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。但是ESM-1 在伴抑郁的AD 患者中的病理生理機(jī)制和功能仍需進(jìn)一步深入研究。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，ESM-1 水平與AD 患者抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，提示ESM-1 能夠作為AD 抑郁程度的生物標(biāo)志物。而ESM-1 是否與其他抑郁癥狀有關(guān)，如主要抑郁和情緒障礙癥，仍需深入分析。

本研究存在以下幾個(gè)不足。首先正常組樣本數(shù)少于AD 患者。未來需要在更大樣本量研究中證實(shí)本研究結(jié)果。其次，單純的抑郁患者未包括在本研究?jī)?nèi)，為了證實(shí)抑郁本身的存在是否影響ESM-1 水平，未來需要分析ESM-1 和老年抑郁患者抑郁癥狀的相關(guān)性。最后，由于本研究采用橫斷面設(shè)計(jì)，因此未能評(píng)估ESM-1 水平與抑郁癥狀改善間的關(guān)系。

總之，本研究結(jié)果表明ESM-1 與AD 患者抑郁有關(guān)，能夠作為AD 患者抑郁程度的生物標(biāo)志物。