鄒萍

摘要：注射劑的滅菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟，應引起申請人的高度重視。本文通過單文對化學藥品注射劑滅菌工藝選擇及工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容展開了分析。以期為有關(guān)研究人員在實際工作中提供一定的理論與技術(shù)幫助。

關(guān)鍵詞：滅菌工藝選擇;工藝驗證;常見問題

注射劑的滅菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的關(guān)鍵步驟，合理且經(jīng)過驗證的滅菌工藝過程、良好的無菌保證體系以及生產(chǎn)過程中嚴格規(guī)范的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）管理是實現(xiàn)注射劑無菌的重要保證。

1、化學藥品注射劑滅菌工藝的選擇

按照活性成分的處理工藝、穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)特征來選擇滅菌工藝，把其顏色、內(nèi)部物質(zhì)、含量以及 pH 值等作為重要的控制指標。按照產(chǎn)品能否承受高溫選擇工藝也是需要注意的。對濕熱滅菌工藝進行首先選擇，而且確保SAL 低于10—6。若是可以承受這種殺菌工藝，還應該把復方氯化鈉、水、氯化鈉等液體注入進去，這種產(chǎn)品具有穩(wěn)定的性質(zhì)，即便遇到高溫也不能降解，所以，這種方法是我們的首選。如果研究人員沒有依據(jù)相關(guān)標準選擇滅菌工藝，而是選擇了無菌生產(chǎn)技術(shù)，這樣是很難確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性能的。因為這些工藝中會附帶一些例如某種注射液的物質(zhì)，因為產(chǎn)品沒有穩(wěn)定的性能，對濕熱滅菌工藝的相關(guān)操作很難適應，所以，在生產(chǎn)時就只能應用無菌生產(chǎn)技術(shù)。如果一些產(chǎn)品不能夠承受濕熱滅菌工藝的相關(guān)處理，我們可以嘗試除菌過濾。在選擇應用終端型滅菌工藝時，主要從實驗微生物、實驗穿透性、實驗微生物負荷等方面著手。其中，熱穿透實驗與熱分布實驗時確保滅菌工藝能夠可行、安全運行的重要所在。在處理細菌前，也就是監(jiān)測微生物負荷水平前，選擇相應的試驗樣品，并且把具有代表性的樣品覆蓋到整個生產(chǎn)過程中，而且，把滅菌前物品內(nèi)的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)提供出來。主要涵蓋耐熱性監(jiān)測以及污染菌的負荷水平檢測等。對于是否能夠在微生物滯留過濾中有效選擇滅菌工藝，都是在我們在工藝選擇時需要注意的內(nèi)容。

2、工藝驗證過程中常見的問題

2.1滅菌工藝驗證資料不全面

有些申請人進行了工藝驗證，但是僅提供滅菌工藝驗證總結(jié)材料，未提供工藝驗證方案和報告;或者提供了工藝驗證方案和報告，但信息不全面，如①采用終端滅菌工藝，未提供滅菌工藝驗證原始溫度數(shù)據(jù)，如各取樣點不同時間的溫度統(tǒng)計數(shù)據(jù)和滅菌曲線圖等;②滅菌工藝資料中顯示進行了滿載熱分布和熱穿透，但工藝驗證樣品不足以使滅菌設備滿載，也未明確滿載熱分布和熱穿透試驗的探頭位置、裝載方式等;③采用無菌生產(chǎn)工藝，除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證資料系為委托供應商進行，只提供了簡單的總結(jié)材料，未提供驗證方案和報告;④未提供凍干生產(chǎn)工藝中的凍干曲線、冷點等關(guān)鍵參數(shù)。這些問題都使審評人員無法判斷現(xiàn)行滅菌工藝能否保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

2.2菌工藝驗證不全面或不規(guī)范

2.2.1法滅菌工藝驗證中的微生物污染水平控制

過度殺滅法理論上能完全殺滅微生物，從而能提供很高的無菌保證值，但僅從控制熱原的角度，也應當遵循工藝衛(wèi)生規(guī)范，控制產(chǎn)品的微生物污染水平。

2.2.2進行裝載熱分布、熱穿透試驗時，應盡可能使用待滅菌產(chǎn)品，如果采用類似物，應結(jié)合產(chǎn)品的熱力學性質(zhì)等進行適當?shù)娘L險評估。

2.2.3系統(tǒng)適應性驗證試驗

采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，應進行完整的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗和除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗。部分申請人未進行產(chǎn)品與濾膜的相容性試驗及濾膜對微生物的截留能力試驗等，這種情況下審評人員就無法根據(jù)申請人提供的信息評價濾膜與藥液的相容性及濾膜對產(chǎn)品中微生物的截留能力等，從而導致產(chǎn)品發(fā)補或不批準。

2.2.4 工藝驗證中的時限要求

工藝驗證中應保證生產(chǎn)設備與工藝相匹配，如工藝驗證批量為2萬瓶，灌裝機最大速度3 000 瓶/h，則現(xiàn)有灌裝機不能滿足灌裝步驟規(guī)定的藥液過濾后至分裝結(jié)束6h工藝時限的要求。若從配液結(jié)束到灌裝結(jié)束中間產(chǎn)品存放時限驗證時間最長僅為49 min，則工藝規(guī)程中 6 h 存放時限的依據(jù)不足。還有些企業(yè)提供了工藝驗證方案、報告和批生產(chǎn)記錄，但未提供工藝驗證實際生產(chǎn)工藝參數(shù)和數(shù)據(jù)，目前很多申請人容易忽略這一方面的問題。

2.3未對工藝驗證中出現(xiàn)問題進行分析和整改

工藝驗證過程中如出現(xiàn)問題，應進行分析研究，嚴重的應根據(jù)相關(guān)原則進行重新驗證。如：有企業(yè)生產(chǎn)的凍干粉針在進行工藝驗證時，3批產(chǎn)品凍干時間存在較大差異（凍干總時間分別為 90、72、78 h，其中兩次干燥總時間分別為60、43、22 h），企業(yè)未進行分析和研究，則根據(jù)現(xiàn)有工藝驗證資料不能證明工藝的重現(xiàn)性。

綜上所述，藥品的質(zhì)量要求以安全、有效、質(zhì)量可控為最終目的，注射劑的滅菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟，應引起申請人的高度重視。

參考文獻：

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