劉遠(yuǎn)識　陳心　伍龍　徐細(xì)明

[摘要] 目的 觀察胃復(fù)安聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑在晚期腫瘤化療患者中對惡心及嘔吐的治療效果及不良反應(yīng)。方法 選取武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心2016年10月～2018年5月單用多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊4種5-HT3受體拮抗劑無效的晚期化療患者各30例，設(shè)為A、B、C、D四組，分別聯(lián)合胃復(fù)安治療。觀察各組惡心、嘔吐發(fā)生情況，并觀察每組不良反應(yīng)并探尋處理方法。 結(jié)果 四組預(yù)防急性、遲發(fā)性惡心、嘔吐的有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;四組最常見的不良反應(yīng)均為頭痛、便秘、腹脹、嗜睡、乏力、眩暈、口渴，但經(jīng)過對癥處理或停藥后均可緩解。 結(jié)論 在單用5-HT3受體拮抗劑無效的晚期腫瘤化療患者中，胃復(fù)安聯(lián)合多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊在部分患者中有效，并且能減少不良反應(yīng)，具有積極的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 化療相關(guān)惡心嘔吐;胃復(fù)安;5-HT3受體拮抗劑;化療

[中圖分類號] R730 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（b）-0083-05

[Abstract] Objective To observe the effect of Metoclopramide combined with 5-HT3 receptor antagonists on chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with advanced cancer chemotherapy and observe their side effects. Methods Advanced cancer patients ineffective with Dolastron， Ondansetron， Tropisetron， and Palonosetron in Center of Oncology of Renming Hospital of Wuhan University from October 2016 to May 2018 were selected respectively， with 30 cases in each variety， named group A， B， C， and D group. Then they were treated combined with Metoclopramide. The occurrence of nausea and vomiting and other side effcts in each group were observed. Results There were no statistically significant differences in the effectiveness of the four groups in preventing acute and delayed nausea and vomiting （P > 0.05）. The most common side effects of the four groups were headache， constipation， bloating， drowsiness， fatigue， dizziness， and thirst， but they could be alleviated after symptomatic treatment or withdrawal. Conclusion Among advanced cancer patients who were ineffective with 5-HT3 receptor antagonist alone， Metoclopramide combined with Dolastreline， Ondansetron， Tropisetron， and Palonosetron work in some patients and reduces the incidence of side reactions， which has positive clinical significance.

[Key words] Chemotherapy-induced nausea and vomiting; Metoclopramide; 5-HT3 receptor antagonists; Chemotherapy

化療相關(guān)惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是化療最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)80%[1]。CINV不僅可以導(dǎo)致食欲不振，從而引起營養(yǎng)失調(diào)及營養(yǎng)不良，嚴(yán)重的會造成免疫下降，甚至發(fā)生電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及焦慮抑郁狀態(tài)等嚴(yán)重并發(fā)癥，頻繁的CINV往往影響患者治療的信心和依從性，最終影響化療的療程和效果。因此，臨床工作中要高度重視CINV的發(fā)生并積極進(jìn)行干預(yù)[2-3]。促動力藥物（常用胃復(fù)安）和5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑在臨床上常用于預(yù)防和治療CINV[4]，前者使用后20%～25%患者出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，但小劑量使用則治療效果不明顯;后者在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心（以下簡稱“我中心”）常用的品種有多拉司瓊（dolasetron）、昂丹司瓊（ondansetron）、托烷司瓊（tropisetron）和帕洛諾司瓊（palonosetron），但常因價格較高限制其使用。因此，探索二者聯(lián)合使用的療效和不良反應(yīng)有望尋找出優(yōu)化的治療方案。朱秀輝[5]研究發(fā)現(xiàn)，胃復(fù)安聯(lián)合托烷司瓊，對預(yù)防腫瘤化療后胃腸道反應(yīng)的作用明顯優(yōu)于兩藥單獨(dú)應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我中心2016年10月～2018年5月120例單獨(dú)使用5-HT3受體拮抗劑無效的患者，其中應(yīng)用多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊各30例，按照治療方法不同分為4組，且各組分別聯(lián)合胃復(fù)安治療，觀察治療效果和不良反應(yīng)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部病例均為病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者，且影像學(xué)確診為腫瘤晚期，需要進(jìn)行化療;②能配合研究者;③化療前血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖均正常;④卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分≥70分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱高壓、腸梗阻、精神疾患或其他原因引起的頑固性嘔吐;②化療前有胃腸道反應(yīng)及化療前用過其他止吐藥者不能入組;③單用一種5-HT3受體拮抗劑無效。

分組情況：A組（胃復(fù)安+多拉司瓊）、B組（胃復(fù)安+昂丹司瓊）、C組（胃復(fù)安+托烷司瓊）、D組（胃復(fù)安+帕洛諾司瓊）。共納入患者120例，男62例，女58例;年齡21～75歲，其中<50歲29例，≥50歲91例，中位年齡53歲。

A組30例，年齡25～70歲，中位年齡58歲;B組30例，年齡21～73歲，中位年齡49歲;C組30例，年齡22～75歲，中位年齡52歲;D組30例，年齡26～70歲。四組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

鹽酸甲氧氯普胺注射液（胃復(fù)安注射液，河南潤弘制藥股份有限公司，批號：1703302，規(guī)格：10 mg/支）;甲磺酸多拉司瓊注射液（立必復(fù)，遼寧海思科制藥有限公司，批號：18020571，規(guī)格：12.5 mg/支）;鹽酸昂丹司瓊注射液（歐貝，齊魯制藥有限公司，批號：7L0191 C16，規(guī)格：4 mg∶2 mL/支）;鹽酸托烷司瓊注射液（賽格恩，西南藥業(yè)股份有限公司，批號：171109，規(guī)格：5 mg∶5 mL/支）;帕洛諾司瓊注射液（止若，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：180330103，規(guī)格：0.25 mg∶5 mL/支）。

A組：每日化療前30 min，胃復(fù)安注射液10 mg肌肉注射，多拉司瓊37.5 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，連續(xù)用藥5 d。B組：每日化療前30 min，胃復(fù)安10 mg肌肉注射，昂丹司瓊8 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，連續(xù)用藥5 d。C組：每日化療前30 min，胃復(fù)安10 mg肌肉注射，托烷司瓊5 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，連續(xù)用藥5 d。D組：每日化療前30 min，胃復(fù)安10 mg肌肉注射，帕洛諾司瓊0.25 mg靜脈注射，連續(xù)用藥5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)嘔吐發(fā)生時間，CINV可以分為3類：①急性惡性、嘔吐（acute emesis）：指給予化療藥物后24 h內(nèi)發(fā)生的嘔吐;②延遲性嘔吐（delayed emesis）：指給予化療藥物后24～120 h后發(fā)生的惡心、嘔吐;③預(yù)期性嘔吐（anticipatory emesis）：由條件反射而引起，主要是由于既往化療中惡心、嘔吐控制不良所致。

本研究療效評價指標(biāo)依據(jù)第五屆歐洲腫瘤學(xué)術(shù)會議確定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]，化療及停藥后2 d內(nèi)（共5 d），每日記錄消化道反應(yīng)及止吐療效。①惡心程度：0級，觀察期間患者飲食無明顯變化;Ⅰ級：觀察期間患者出現(xiàn)較輕的惡心，進(jìn)食無明顯影響;Ⅱ級：觀察期間患者進(jìn)食受到明顯影響;Ⅲ級：觀察期間患者發(fā)生較為嚴(yán)重的惡心，且頻率較高，需要臥床休息并靜脈補(bǔ)液。將表現(xiàn)為0、Ⅰ級認(rèn)為是有效的預(yù)防，其中，有效率=（0級+Ⅰ級）/總例數(shù)×100%[7]。②嘔吐程度：0度，觀察期間未發(fā)生嘔吐;Ⅰ度，觀察期內(nèi)發(fā)生1～2次嘔吐;Ⅱ度，觀察期內(nèi)發(fā)生3～5次嘔吐;Ⅲ度，觀察期內(nèi)嘔吐次數(shù)>5次。0、Ⅰ度嘔吐被認(rèn)為是治療有效。治療有效率=（0度+Ⅰ度）/總例數(shù)×100%[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組預(yù)防急性惡心效果比較

D組于急性惡心效果防治效果較其他各組好，但各組對于急性惡心效果防治效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 各組防治急性嘔吐效果比較

C組于急性嘔吐防治效果較其他各組好，但各組對于急性嘔吐效果防治效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 各組預(yù)防遲發(fā)性惡心效果比較

D組于遲發(fā)性惡心防治效果較其他各組好，但各組對于預(yù)防遲發(fā)性惡心效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 各組預(yù)防遲發(fā)性嘔吐效果比較

D組于遲發(fā)性嘔吐防治效果較其他各組好，但各組對于預(yù)防遲發(fā)性嘔吐效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.5 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況

各組最常見的不良反應(yīng)分別為腹脹、頭痛、眩暈、便秘、乏力，但經(jīng)對癥處理或停藥后均緩解。見表6。

3 討論

CINV發(fā)生機(jī)制仍不清楚，目前主要認(rèn)為與以下方面有關(guān)[9]：①化療藥物直接或通過血源性途徑，刺激消化道黏膜上的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌介質(zhì)，如嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)5-HT，作用于迷走神經(jīng)末端的5-HT3受體，經(jīng)過迷走神經(jīng)投射到腦干背側(cè)孤束核，繼而激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（chemoreceptor trigger zone，CTZ），最終引起惡心、嘔吐;②需化療藥物及其代謝產(chǎn)物通過血液或腦脊液直接刺激CTZ誘發(fā)嘔吐，腸道分泌的多肽類神經(jīng)遞質(zhì)受體（主要有5-HT3受體、多巴胺受體、P物質(zhì)、大麻素）也可以通過刺激CTZ導(dǎo)致嘔吐，此外，因為CTZ富含5-HT3受體，靜脈給藥時可經(jīng)過血液循環(huán)直接刺激CTZ 引發(fā)嘔吐[10];③感覺、精神因子直接刺激邊緣前腦通路，如杏仁核而致嘔吐，多見于預(yù)期性嘔吐。不同類型、階段的嘔吐反應(yīng)中，發(fā)揮主導(dǎo)作用的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體是不同的，如急性CINV是胃腸嗜鉻細(xì)胞釋放的5-HT所致，而遲發(fā)性CINV可能與P物質(zhì)介導(dǎo)的中樞和外周兩種途徑相關(guān)，同時與血腦屏障破壞，胃腸動力破壞及腎上腺素分泌因子功能有關(guān)[11]。

胃復(fù)安化學(xué)名為甲氧氯普胺，通過阻滯多巴胺D2受體，作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，發(fā)揮中樞性止吐作用，并能促進(jìn)食管、胃和十二指腸的蠕動，促進(jìn)胃排空。常用于多種原因的嘔吐及慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動障礙，且容易通過血腦屏障和胎盤屏障。大劑量或長期應(yīng)用可阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進(jìn)而導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)。主要表現(xiàn)為震顫、斜頸、共濟(jì)失調(diào)等[12]。有學(xué)者[13]認(rèn)為，胃復(fù)安作為胃腸道抑制性多巴胺受體抑制劑，這種受體也存在于下丘腦，激活后能促進(jìn)垂體前葉催乳素的釋放，后者能使乳腺導(dǎo)管上皮增生，進(jìn)而有可能誘發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)和生長。

Miner等[14]發(fā)現(xiàn)高劑量甲氧氯普胺用于順鉑治療中的主要止吐機(jī)制在于拮抗5-HT受體中的5-HT3受體。Horn等[15]研究發(fā)現(xiàn)高劑量甲氧氯普胺（2 mg/kg）亦可以抑制順鉑引起的嘔吐，毒性反應(yīng)包括輕度的嗜睡、腹瀉及可逆的錐體外系反應(yīng)。這些研究成果為5-HT3受體拮抗劑作為化療和放療引起的止吐用藥提供了依據(jù)。

5-HT3受體拮抗劑是我國目前臨床應(yīng)用最廣泛的化療止吐劑，當(dāng)前發(fā)現(xiàn)人類5-HT受體至少存在7種類型，即5-HT1～5-HT7受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中起主要作用的是5-HT3受體。5-HT3受體拮抗劑與5-HT3受體結(jié)合，而阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動，從而抑制嘔吐[16]。5-HT3受體拮抗劑的作用機(jī)制均是特異性地阻斷5-HT3受體，其中差異性主要體現(xiàn)在與受體的親和力、量效曲線關(guān)系、與受體的作用方式和藥代動力學(xué)特征及代謝酶方面。5-HT3受體拮抗劑的代表性藥物包括多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊，對急性嘔吐的完全緩解率可達(dá)50%～70%[17]。有Meta分析結(jié)果顯示，第一代5-HT3受體拮抗劑（多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊）各品種間療效無明顯差異;第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊與第一代相比，因為半衰期、結(jié)合力、作用機(jī)制均不同，在預(yù)防高度和中度致吐化療藥的急性及延遲性CINV方面有更好的療效，第一代5-HT3受體拮抗劑對延遲性CINV的效果稍差[18-19]。5-HT3受體拮抗劑的安全性高，優(yōu)于甲氧氯普胺，耐受性良好，不良反應(yīng)通常表現(xiàn)為輕至中度頭痛、眩暈、視覺障礙、便秘等。一些研究顯示5-HT3受體拮抗劑能誘發(fā)心電圖異常，一般持續(xù)2～3 d，停藥或?qū)ΠY處理后均能消失。各藥物間無顯著差異[10，16-17]。

此前，有研究認(rèn)為胃復(fù)安聯(lián)合托烷司瓊有協(xié)同作用而能夠有效控制化療時出現(xiàn)的惡心、嘔吐現(xiàn)象，效果明顯優(yōu)于兩者單獨(dú)使用[5，20-21]。在本研究中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)包括托烷司瓊在內(nèi)的4種5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合胃復(fù)安在治療單用5-HT3受體拮抗劑無效的CINV患者中有較滿意療效：在治療急性CINV中，各組的治療效果無統(tǒng)計學(xué)差異;在治療遲發(fā)性CINV中，胃復(fù)安聯(lián)合帕洛諾司瓊組有效率較其他組好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此前多項臨床試驗結(jié)果顯示，單用帕洛諾司瓊對遲發(fā)性CINV的療效明顯優(yōu)于單用第一代5-HT3受體拮抗劑[22-23]。本研究尚存許多不足，如：樣本量較少，不一定具有代表性;未嚴(yán)格區(qū)分化療藥的致吐風(fēng)險進(jìn)行分級評估進(jìn)行分層分析;在男性和女性性別的選擇、容易導(dǎo)致CINV的生活習(xí)慣如飲酒等細(xì)節(jié)上并沒有作嚴(yán)格的考量。本研究中各組的副作用，經(jīng)過對癥處理或停藥后均可緩解，作者認(rèn)為在臨床實(shí)際應(yīng)用中為可控制因素。

然而，尚有部分入組患者仍未取得有效的治療結(jié)果。本研究中，胃復(fù)安和5-HT3受體拮抗劑的使用劑量都未達(dá)到說明書推薦的最大劑量，對于這類患者，在下周期化療中可以適當(dāng)加大胃復(fù)安和5-HT3受體拮抗劑的將以期望達(dá)到有效治療。對于調(diào)整劑量和使用頻率后效果不理想的難治CINV可選用高一級的止吐治療。行姑息性化療的患者，可根據(jù)實(shí)際情況選用其他致吐風(fēng)險小的化療方案;未使用過阿瑞吡坦的患者可以考慮加用。有研究顯示，NK-1受體拮抗劑對防治急性及遲發(fā)性CINV均有效，其對遲發(fā)性CINV效果更明顯，且在多周期化療療程中，NK-1受體拮抗劑具有較好的持續(xù)止吐作用[24]。然而，卻因價格高昂，限制了NK-1受體拮抗劑的使用。

此外，優(yōu)質(zhì)的護(hù)理也有助于緩解CINV及化療本身的不良反應(yīng)，包括心理治療和合理飲食及給藥[5]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)如穴位注射、中藥等也有助于CINV的治療[25-26]。

總之，聯(lián)合用藥是治療CINV取得療效的關(guān)鍵。由于現(xiàn)實(shí)原因，有必要探尋適合我中心實(shí)際情況的聯(lián)合方案以取得最佳治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)安聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑有較好療效。由于本研究存在不足，在以后的臨床實(shí)踐中，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，綜合考慮各方面因素，找到更加個體化的給藥方案。尤其是對于晚期腫瘤患者，以減少痛苦、提高生活質(zhì)量及延長生命為治療目的，在經(jīng)濟(jì)條件有限的前提下有著積極的意義。

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（收稿日期：2018-08-15 ?本文編輯：金 ? 虹）