何春霞 王 濤 王詩(shī)琪 渠 濤

硬化性黏液水腫又稱(chēng)為丘疹性黏蛋白病，是一種少見(jiàn)的原發(fā)性皮膚黏蛋白病。臨床表現(xiàn)以泛發(fā)性丘疹和硬皮病樣皮疹為特征，常伴單克隆免疫球蛋白血癥和系統(tǒng)受累?，F(xiàn)報(bào)道1例硬化性黏液水腫合并顯著的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。

1 臨床資料

患者，男，37歲。因“關(guān)節(jié)疼痛14個(gè)月，皮疹10個(gè)月”于2018年4月10日入院。

患者14個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右手第2～4掌指關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，無(wú)腫脹、晨僵。10個(gè)月前右上臂出現(xiàn)多發(fā)粟粒大膚色、淡紅色丘疹，無(wú)疼痛、瘙癢。皮疹逐漸泛發(fā)全身，以胸腹、腰背及四肢近端為重，雙手皮膚腫脹變硬不能握拳，面部皮膚僵硬致張口受限。同時(shí)關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行性加重，逐漸累及全身中軸及外周關(guān)節(jié)，致起床、翻身、行走困難?；颊叨啻尉驮\我院皮膚科及免疫內(nèi)科，查血常規(guī)正常，ANA、抗ENA譜、ANCA、RF、CCP均(-)，雙手放大相提示骨質(zhì)稀疏，兩次皮膚活檢未能明確診斷。曾予窄譜UVB治療10次、口服來(lái)氟米特(20 mg/d)、塞來(lái)昔布等治療2周無(wú)效，為進(jìn)一步診治收入院。自發(fā)病以來(lái)一般情況可。既往體健。入院查體：系統(tǒng)查體無(wú)特殊，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，面部、軀干、四肢、手足對(duì)稱(chēng)、泛發(fā)粟粒大膚色或淡紅色、蠟樣、堅(jiān)實(shí)丘疹，密集排列，部分融合。面部表情僵硬，張口受限，雙手皮膚硬腫，握拳困難(圖1)。頸椎、腰椎、四肢及手足多個(gè)關(guān)節(jié)壓痛陽(yáng)性，活動(dòng)受限。

入院后行腹部丘疹活檢示：真皮成纖維細(xì)胞增生，膠原束間間隙增寬，淺層血管周?chē)僭S慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，阿新藍(lán)染色(+)(圖2)；血清蛋白電泳及免疫電泳：IgGλ型單克隆免疫球蛋白占6.1%；甲功正常；血常規(guī)：嗜酸粒細(xì)胞百分比及絕對(duì)值進(jìn)行性升高，最高達(dá)40.1%(4.36×109/L)；骨髓涂片：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，形態(tài)大致正常；骨髓活檢：造血組織中粒紅系比例降低，巨核細(xì)胞可見(jiàn)；FIP1L1/PDGFRα(-)。胸部CT、腹部B超、頭MRI、肌電圖、全身骨顯像、心電圖等未見(jiàn)明顯異常。診斷考慮硬化性黏液水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，予IVIG 30 g/d×4天(累計(jì)2 g/kg)、每月1次、共6次，聯(lián)合甲潑尼龍32 mg/d口服、6天后逐漸減量，甲潑尼龍減至8 mg/d時(shí)加用沙利度胺(75 mg/d起始，逐漸增至150 mg/d)。治療后患者皮疹大部分消退(圖3)，面部及雙手硬腫明顯改善，全身關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，日常生活可自理。多次復(fù)查血常規(guī)均正常。2019年1月已停糖皮質(zhì)激素，目前沙利度胺150 mg/d 維持治療，病情穩(wěn)定，仍在規(guī)律隨訪(fǎng)中。

圖11a,1b:腰背部蠟樣、堅(jiān)實(shí)丘疹，密集排列，部分融合；1c,1d:雙手背、手指皮膚腫脹、硬化，呈硬皮病外觀(guān)

圖22a:真皮淺中層成纖維細(xì)胞增生、膠原束間間隙增寬(HE,×200)；2b:真皮淺中層黏蛋白沉積(阿新藍(lán)染色,×200)

圖3系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療半年后患者皮疹明顯消退

2 討論

硬化性黏液水腫的診斷基于臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及皮膚病理，包括：(1)典型皮疹：其特點(diǎn)為廣泛分布、密集排列、粟粒大小、圓頂或平頂狀、蠟樣、堅(jiān)實(shí)的丘疹，丘疹可融合使受累部位皮膚浸潤(rùn)增厚似硬皮病樣外觀(guān)。(2)組織病理表現(xiàn)為特征性的“真皮三聯(lián)征”，即成纖維細(xì)胞增生、膠原纖維化和黏蛋白沉積。少數(shù)患者呈現(xiàn)間質(zhì)性環(huán)狀肉芽腫模式[1]。(3)單克隆免疫球蛋白血癥：以IgGλ型最常見(jiàn)，其次為IgMκ、IgAκ或IgAλ。(4)排除其他疾?。喊ㄓ材[病、局限性硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、腎源性系統(tǒng)性硬化等。此外，本病常合并系統(tǒng)受累，以神經(jīng)系統(tǒng)(30%)、關(guān)節(jié)肌肉(23%)和心臟(20%)最為常見(jiàn)[2]。本患者即伴有嚴(yán)重的全身關(guān)節(jié)受累并以關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。國(guó)內(nèi)學(xué)者曾報(bào)道1例以皮疹起病、8年后死于心力衰竭的硬化性黏液水腫患者[3]。

本患者根據(jù)典型的皮疹、真皮成纖維細(xì)胞增生和黏蛋白沉積的組織病理學(xué)特點(diǎn)、IgGλ型單克隆免疫球蛋白血癥及甲功正常，硬化性黏液水腫診斷明確。但本例的特殊之處還在于合并了嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，外周血嗜酸粒細(xì)胞最高達(dá)4.36×109/L，進(jìn)一步檢查排除了腫瘤、感染等其他原因所致嗜酸粒細(xì)胞升高。檢索Pubmed及國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，迄今為止硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細(xì)胞增多癥僅有3例報(bào)道。Lawrence等報(bào)道了1例硬化性黏液水腫合并嚴(yán)重肌病、關(guān)節(jié)炎和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥[4]?；颊呔哂械湫推ふ詈推つw病理改變，M蛋白為IgGλ型，肌酶升高、肌電圖提示肌源性損害、肌活檢病理顯示肌纖維空泡變性和壞死。外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)在1.1～4.5×109/L?；颊邔?duì)糖皮質(zhì)激素及各種免疫抑制劑治療抵抗。Thomas等[5]報(bào)道了1例不典型的硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。皮疹表現(xiàn)為泛發(fā)全身的堅(jiān)實(shí)丘疹，皮膚病理表現(xiàn)為真皮三聯(lián)征，但外周血中沒(méi)有檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白。伴肝臟和縱膈、腋窩淋巴結(jié)腫大、血肌酐升高。外周血嗜酸粒細(xì)胞高達(dá)31×109/L。雖然根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)難以判斷兩者相關(guān)性，但本例嗜酸粒細(xì)胞水平與病情嚴(yán)重程度平行，因此推測(cè)兩者可能有關(guān)。

根據(jù)2017年歐洲皮膚病學(xué)論壇S1指南推薦，硬化性黏液水腫的治療首選IVIG，2 g/kg/次、每月1次、至少6個(gè)月。二線(xiàn)治療包括沙利度胺或來(lái)那度胺、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可單用或聯(lián)合，也可聯(lián)合IVIG。重癥或難治病例可選擇自體造血干細(xì)胞移植、硼替佐米聯(lián)合地塞米松、馬法蘭等治療[6]。El-Darouti等報(bào)道了治療硬化性黏液水腫的新療法：地塞米松沖擊聯(lián)合奧曲肽和西羅莫司，5例患者的皮疹和關(guān)節(jié)癥狀均獲得顯著改善，隨訪(fǎng)最長(zhǎng)者2年病情無(wú)復(fù)發(fā)[7]。姜薇等報(bào)道了1例合并高血壓、多漿膜腔積液和肺動(dòng)脈高壓的硬化性黏液水腫患者，經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后皮疹變平、漿膜腔積液消失、血壓恢復(fù)正常，但肺動(dòng)脈高壓無(wú)明顯改善[8]。朱英華等曾報(bào)道1例硬化性黏液水腫的老年男性，經(jīng)潑尼松、雷公藤多苷、氨苯砜和羥氯喹等治療1年后皮疹明顯消退[9]。

本患者在規(guī)律應(yīng)用IVIG并聯(lián)合系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療后，皮疹和關(guān)節(jié)癥狀均顯著緩解，鑒于IVIG價(jià)格昂貴，在國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期輸注并不現(xiàn)實(shí)，因此逐漸過(guò)渡為沙利度胺來(lái)維持治療，目前隨訪(fǎng)半年無(wú)復(fù)發(fā)，但遠(yuǎn)期療效仍有待觀(guān)察。