楊帆， 王冬梅

廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院) 1神經(jīng)科、廣東省神經(jīng)科學研究所， 2眼科、廣東省眼病防治研究所(廣東廣州 510080)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，目前診斷主要依賴患者的病史，再通過對患者進行精神狀態(tài)檢查或者認知量表進行評估，還可通過包括正電子成像腦部掃描(PET掃描)以及腦脊液檢測生物標志物等客觀檢查方法來協(xié)助診斷，但這些方法均存在不少弊端。比如，神經(jīng)認知量表雖簡單易行，但會因被檢者教育程度的不同而可能出現(xiàn)假陰性或假陽性結果，同時由于檢測范圍的限定，還會存在天花板效應和地板效應；PET掃描則存在價格昂貴以及核輻射風險等問題；腦脊液檢測則常常難以為患者所接受。從胚胎發(fā)育的過程來看，眼球視網(wǎng)膜屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且已證實在AD患者的視網(wǎng)膜上存在Aβ沉積等與大腦相符的特征性病理改變。最近，國內(nèi)有學者[1-2]通過光學相干斷層顯像儀(optical coherence tomography，OCT)發(fā)現(xiàn)，AD患者視乳頭周邊的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度顯著變薄，提示對可疑患者進行OCT檢查，有可能作為AD輔助診斷的新手段。相比既往研究著重對視乳頭周邊位置進行檢測，我們還對AD患者以及同齡認知正常對照人群的黃斑部視網(wǎng)膜結構進行了對比分析，同時進一步分析了OCT檢查作為AD診斷指標的特異性和敏感性，以期更深入探討該手段在AD輔助診斷方面的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年6月至2018年12月在我院神經(jīng)科納入12例AD患者，這些患者根據(jù)美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)制定診斷標準確診；同時納入在我院體檢中心進行體檢，11例年齡匹配的、認知正常的人群進行對照。兩組人群均經(jīng)過完善的神經(jīng)系統(tǒng)檢測，包括實驗室檢測、神經(jīng)影像學及簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination，MMSE)評分，并排除引起癡呆的其他相關疾病，且經(jīng)眼科專科醫(yī)生會診，排除青光眼、老年黃斑變性等可能影響視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的眼科疾病。12例AD患者年齡為(74.09±4.83)歲，其中男7例，女5例；11例對照人群年齡為(71.58±5.45)歲， 其中男7例，女4例。兩組研究對象的年齡(P=0.46)以及性別構成(P=0.54)差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 OCT檢查 檢查設備采用德國海德堡公司的OCT(型號：Spectralis)。既往有研究證實，散瞳與否對視網(wǎng)膜厚度的檢查結果并無影響[3-4]，因此所有研究對象的檢查均在自然瞳孔下進行，由同一名經(jīng)驗豐富的技術員完成，掃描位置包括視乳頭旁(圖1)以及黃斑區(qū)(圖2)兩部分。

N：鼻顳側象限，NS：鼻上象限，TS：顳上象限，T：顳側象限，TI：顳下象限，NI：鼻下象限

掃描范圍包括中央30°視野范圍，并按照國際通用Early Treatment Diabetic Retinopathy Study(EDTRS)方法進行分區(qū)。C：中央?yún)^(qū)，N3：鼻側3 mm，S3：上方3 mm，T3：顳側3 mm，I3：下方3 mm，N6：鼻側6 mm，S6：上方6 mm，T6：顳側6 mm，I6：下方6 mm

圖2黃斑區(qū)視網(wǎng)膜掃描示意圖

2 結果

經(jīng)MMSE評估，AD組平均得分為18.75±3.91，明顯低于對照組(29.27±1.00)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。

2.1 兩組視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度比較 兩組研究對象的顳上(TS)/顳下(TI)視乳頭旁神經(jīng)纖維層的厚度均呈現(xiàn)較其他象限偏厚的趨勢，但相比對照組，AD組鼻側(N)、鼻上方(NS)、顳上方(TS)以及鼻下方(NI)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度顯著變薄。見表1。

項目AD組對照組P值N59.42±7.9088.18±9.43<0.001NS82.83±22.01118.09±20.530.001TS116.83±25.46139.45±15.530.02T77.25±14.9478.27±12.660.86TI131.33±22.28149.82±28.830.10NI96.33±36.14124.45±20.630.03

2.2 兩組黃斑部視網(wǎng)膜全層厚度比較 兩組黃斑部視網(wǎng)膜厚度均呈現(xiàn)顳/鼻側偏厚，上/下方偏薄的趨勢，但兩組不管在中央?yún)^(qū)還是在其他各象限，其視網(wǎng)膜厚度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 logistic回歸分析及ROC曲線 對上述兩組不同位點厚度中有統(tǒng)計學差異的因素進行多因素非條件logistic回歸(前進法)，分析結果顯示，進入回歸模型的變量僅有鼻側(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度(P<0.001，R2=0.671，B=-0.416，OR=0.660)。以鼻側(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度篩檢AD，可繪制如圖3所示ROC曲線(AUC=0.985，P<0.001)。選取正確指數(shù)最大時的鼻側(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度值73.5 μm為最佳臨界點(cut-off值)，<73.5診斷為AD，其敏感度為90.9%，特異度為100%。

表2AD患者與對照組視網(wǎng)膜黃斑部全層厚度對比

項目AD組對照P值C268.83±9.74257.00±22.200.11N3340.58±11.60335.91±17.000.45S3331.67±10.28317.82±40.780.27T3321.17±12.04313.27±16.640.20I3329.67±11.63322.27±14.520.18N6303.33±9.08302.55±14.810.88S6297.33±11.63290.27±15.110.22T6277.17±9.42272.00±13.360.29I6276.50±8.30280.09±14.240.46

3 討論

AD的診斷一直是臨床上的棘手問題，目前常用的診斷方法均存在一定的局限性。作為唯一能在直視下直接觀察的中樞神經(jīng)組織，本研究通過OCT對視網(wǎng)膜進行檢測，發(fā)現(xiàn)AD患者視乳頭旁多個位置的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度相比認知正常組明顯變薄，但兩組的黃斑部視網(wǎng)膜厚度尚未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

圖3 鼻側(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度篩檢AD的ROC曲線

我們還進一步發(fā)現(xiàn)，鼻側(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度可作為輔助AD診斷的敏感指標。

視網(wǎng)膜是眼底最內(nèi)層的透明組織，解剖學把其分為10層，其中內(nèi)面9層由視網(wǎng)膜感光細胞、雙極細胞以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞三類神經(jīng)元以及無長突細胞、水平細胞等神經(jīng)膠質(zhì)細胞組成，統(tǒng)稱為神經(jīng)纖維層，最外層則由單層的色素上皮層組成。視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的神經(jīng)節(jié)細胞軸突匯聚成視神經(jīng)(視神經(jīng)在眼球內(nèi)的可見部分稱為視乳頭)，經(jīng)過顱骨視神經(jīng)孔終止于大腦的外側膝狀體，因此，視神經(jīng)以及視網(wǎng)膜屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且是唯一能在直視下直接觀察的中樞神經(jīng)組織，臨床上常通過OCT對視網(wǎng)膜的結構進行精細檢查。OCT是一種非接觸、無創(chuàng)、快速的視網(wǎng)膜結構檢查手段，其作用原理是利用低相干干涉法對視網(wǎng)膜進行橫斷面掃描，臨床上主要包括時域OCT以及頻域OCT兩大類。時域OCT的探測器為光敏探測器，需要依賴設備內(nèi)參考鏡的移動和鏡面反射來測量組織的厚度，而頻域OCT則采用頻域光譜儀為探測器，通過傅立葉變換法即時解析每次掃描深度的干涉信號。因此，頻域OCT相比時域OCT，其掃描速度提高了將近70倍，軸向掃描頻率也從時域OCT的10 μm級別提高到5 μm級別，已經(jīng)成為主流的OCT設備類型。本研究所使用的德國海德堡公司的Spectralis OCT屬于新一代的頻域OCT， 能實現(xiàn)對視網(wǎng)膜進行快速的高分辨率掃描。

基于OCT技術的普及以及使用便利性，國內(nèi)外學者已開始嘗試探討該技術在AD輔助診斷方面的可能性。作為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突匯聚成視神經(jīng)的位置， 視乳頭周邊是該類研究經(jīng)常分析的位置。有部分研究發(fā)現(xiàn)所有象限的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均較對照組變薄[5-8]，但也有研究報道視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄僅局限在上方，其余象限無明顯變化[1，9-10]，或者上方以及下方視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層均明顯變薄[2，11-13]，本研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的鼻側、上方(包括鼻上與顳上)以及鼻下方的視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度較對照組明顯變薄，但其他象限尚無明顯差異。通過與既往文獻對比，我們發(fā)現(xiàn)，雖然不同研究報道的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄的位置(具體象限)以及范圍(累積象限數(shù))不盡相同，但基本都觀察到AD患者視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度相比認知正常對照變薄的現(xiàn)象。不同研究之所以出現(xiàn)變薄的位置與范圍的結果差異，一方面可能與AD患者的病情有一定關系，因為有研究報道，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度與MMSE的分值存在非線性關系[14]，同時也可能與該類研究普遍樣本量較小，導致檢驗效能不高而在部分象限出現(xiàn)陰性結果有關。

除視乳頭周邊以外，最近學者也開始研究黃斑部視網(wǎng)膜厚度在AD輔助診斷方面的價值，但不同研究報道的結果亦具有相當大的差異。有部分研究發(fā)現(xiàn)，相比認知正常的人群，AD患者黃斑部視網(wǎng)膜全周都變薄[14-15]，但也有研究報道只有部分象限變薄[8，16]，或者兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[17]，甚至還有研究報道，AD患者的黃斑部視網(wǎng)膜厚度要比認知正常的人群更厚[18]，他們推測，增厚的視網(wǎng)膜厚度可能與AD的疾病臨床前期神經(jīng)節(jié)細胞腫脹和(或)炎癥導致的膠質(zhì)增生有關。在本研究的樣本中，我們并未發(fā)現(xiàn)AD患者黃斑部視網(wǎng)膜厚度與認知正常人群差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

盡管本研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的鼻側、上方(包括鼻上與顳上)以及鼻下方的視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度均較對照組明顯變薄，但通過logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)只有鼻側視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度與AD的關聯(lián)具有統(tǒng)計學意義，提示其可用作輔助診斷AD的重要指標。通過ROC曲線分析，我們發(fā)現(xiàn)，當選定73.5 μm為診斷臨界值時，其診斷敏感度可高達90.9%，特異度則為100%。但需指出的是，該臨界值是基于本研究有限的樣本量而得出的結果，若要作為臨床輔助診斷指標，則必需更大樣本的研究進一步明確。

綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度存在不同范圍、不同程度的變薄，鑒于OCT的無創(chuàng)、簡易、客觀等優(yōu)點，可用于輔助AD的臨床診斷；但我們同時發(fā)現(xiàn)，AD組黃斑部的視網(wǎng)膜厚度與認知正常的對照組之間并未存在統(tǒng)計學差異，這可能與本研究納入的樣本量較少而導致針對這個指標的檢驗效能偏低有關，但這實際上也提示，相比黃斑部視網(wǎng)膜厚度，視乳頭旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度變薄可能是一個更敏感的指標。