常 丹，牟勁松

急性肝衰竭是一種出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙，并伴有肝性腦病，合并多器官功能損害的臨床綜合征。兒童急性肝衰竭由于病因及臨床表現(xiàn)較成人有所不同，故在診斷及治療上也有其特殊性。

兒童急性肝衰竭在我國的發(fā)病率及病死率尚不清楚。在美國兒童急性肝衰竭的發(fā)病率也不確切，但在兒童肝移植中10%～15%是急性肝衰竭患者[1]。雖然在過去的幾年，因為重癥醫(yī)學的極大發(fā)展，使患者的存活率得到提高，但病死率仍然很高。本文對兒童急性肝衰竭的定義、病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預后進行概述。

1 定 義

我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》[2]中將急性肝衰竭定義為急性起病，無基礎(chǔ)肝病史，2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭。對兒童急性肝衰竭尚無單獨定義。在國外，兒童急性肝衰竭最初定義為無慢性肝病的患者在起病8周內(nèi)出現(xiàn)大塊肝壞死伴肝性腦病。但是兒童的意識狀態(tài)有時候難以評估，急性起病的時間及病因不易確定。目前我國比較公認的兒童急性肝衰竭定義為：無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)嚴重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細胞壞死有關(guān)的腦病。無已知的慢性肝病意味著急性起病的肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎或感染時間未知的乙型肝炎均包括在內(nèi)[3]。

2017年歐洲肝病學會制定的急性（暴發(fā)性）肝衰竭的管理臨床實踐指南中將兒童急性肝衰竭定義為一種多系統(tǒng)綜合征，合并以下情況：肝功能異常引起的凝血功能異常，且經(jīng)維生素K1治療不能糾正，合并肝性腦病時PT＞15 s或國際標準化比值（international normalized ratio, INR）＞1.5；不伴有肝性腦病時PT＞20 s或INR＞2.0[4]。該定義去掉了潛在慢性肝病，包括了以往任何未發(fā)現(xiàn)的急性起病的肝病，肝性腦病也沒被認為是重要組成部分，更有利于兒童急性肝衰竭的診斷。

2 病 因

兒童急性肝衰竭的病因有多種，如：感染、藥物及毒物、免疫、遺傳代謝疾病、血管源性、血液疾病、妊娠期同種免疫型肝臟疾病等。英國國王醫(yī)院一項兒童急性肝衰竭的研究列出了常見病因，其中不確定病因占比最多達31%，其次為藥物占24%，其余常見病因有遺傳代謝、感染等[5]。我國付海燕等[6]的一項14歲以下兒童急性肝衰竭病因研究報道中，對病因分布的描述類似：不明原因占比36%，其次為藥物原因占15%。由此可見，兒童急性肝衰竭病因有一大部分尚不明確。而基因檢測技術(shù)的發(fā)展，有助于明確病因，如：半乳糖血癥可進行染色體9p13的紅細胞半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶基因檢測；遺傳性果糖不耐受可行染色體9q21.3-22.3的醛縮酶B基因檢測；酪氨酸血癥I型可行染色體15q23-25的延胡索酰乙酰乙酸水解酶基因檢測；希特林蛋白缺乏癥可行染色體7q21.3的SLC25A13基因檢測；肝豆狀核變性可行染色體13q14.3的ATP7B基因檢測等。

3 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

兒童尤其是嬰幼兒急性肝衰竭的臨床表現(xiàn)在早期無特異性，僅表現(xiàn)為一般情況差，精神反應弱，喂養(yǎng)困難，生長停滯，年長患兒可有胃腸道反應，如惡心、食欲差等癥狀，繼而出現(xiàn)黃疸。還會出現(xiàn)肝大、脾大、腹水、四肢水腫等體征。

急性肝衰竭患兒可能不伴有肝性腦病，也可能在發(fā)病后幾天或幾周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病。Squires等[7]的研究結(jié)果表明，受患兒表述能力和年齡的限制，肝性腦病在患兒中表現(xiàn)并不典型，很少出現(xiàn)典型的撲翼樣震顫，研究還對年齡＜3歲患兒的肝性腦病進行了分級，詳見表1。Vilstrup等[8]則將兒童到成人的肝性腦病進行了分級（肝性腦病的West Heven標準），詳見表2。

表1 0～3歲嬰幼兒肝性腦病的分級Table 1 Assessment of hepatic encephalopathy for infant and young children at age of 0-3 years

表2 肝性腦病的West Heaven標準（兒童到成人）Table 2 West Heven criteria for hepatic encephalopathy(children to adults)

患兒行血液檢測可見明顯的肝功能異常，凝血功能障礙。轉(zhuǎn)氨酶升高的程度與肝壞死的程度不平行，膽紅素明顯升高，患兒常會發(fā)生低血糖，血氨明顯升高。急性肝衰竭時凝血因子活性減低，凝血活動度明顯下降。其中V因子作為減低最遲的指標，在診斷急性肝衰竭及評估急性肝衰竭嚴重程度中具有重要意義，且可以反映患兒的預后情況[9]。

腹部超聲、腹部增強CT有助于急性肝衰竭的診斷。但急性肝衰竭患兒后期會出現(xiàn)肝硬化、腹水等表現(xiàn)，難以與肝硬化失代償期區(qū)別。肝穿刺活檢由于高出血風險，并不作為急性肝衰竭的常規(guī)檢查方法。

4 治 療

患兒一旦發(fā)生急性肝衰竭，尋找病因很關(guān)鍵，明確病因，并進行針對性治療，可以降低病死率。與此同時無論是否明確病因，均應該進行監(jiān)護、支持治療。盡快進入ICU，針對并發(fā)癥支持治療，能夠提高患者生存率，為等待肝移植爭取時間。

4.1 一般治療 明確病因并進行針對性治療，同時給予保肝、對癥、支持治療，加強營養(yǎng)同時限制蛋白質(zhì)的攝入。對于發(fā)生肝衰竭的新生兒應暫時停止腸內(nèi)喂養(yǎng)，直至排除代謝性疾病。年長患兒進食較差者可予以聯(lián)合靜脈營養(yǎng)。Lawrence等[10]對新生兒和嬰兒急性肝衰竭的診斷性檢查及特異性治療進行總結(jié)：半乳糖血癥可口服無乳糖奶粉進行治療，遺傳性果糖不耐受者可免果糖飲食等。對于青少年常見急性肝衰竭，如為病毒感染引起，可給予抗病毒治療；中毒給予相應解毒治療；肝豆狀核變性給予祛銅治療等。

4.2 監(jiān)護支持治療 一旦發(fā)現(xiàn)患兒有急性肝衰竭傾向，應立即請專科醫(yī)師進一步診治，盡早進入肝病ICU進行救治。急性肝衰竭會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，多器官功能損害，應進行嚴密監(jiān)測，并提供多方面的支持治療。ICU能夠為患兒提供更好的監(jiān)護及支持治療。國外研究指出，得益于危重癥醫(yī)學的發(fā)展，成人急性肝衰竭的死亡率已有所下降[11]。

4.2.1 循環(huán)支持治療 急性肝衰竭患者消化道癥狀較重，進食較差，容易導致血容量不足，同時由于細胞因子水平明顯升高，隨后出現(xiàn)的高動力循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為外周血管舒張，最終導致平均動脈壓下降，進而出現(xiàn)血壓下降，乳酸升高。首先應擴容保證患者足夠的血容量。當無效后，應立即使用升壓藥物治療。成人推薦的升壓藥物為去甲腎上腺素，兒童在這方面無明確證據(jù)，常規(guī)參照成人應用去甲腎上腺素[12]。但是在急性肝衰竭中，幾乎沒有文獻支持應用哪種溶液擴容較好。一般重癥監(jiān)護的擴容支持以晶體液為主。急性肝衰竭患者容易出現(xiàn)液體負荷過重，導致肺水腫，所以如果存在低血壓，應在嚴密監(jiān)測下給予液體復蘇，避免液體過負荷，尤其是同時存在腎功能衰竭的患者[13]。此外，心臟超聲有助于臨床判斷患者的循環(huán)容量及心臟情況，在急性肝衰竭患者中可以幫助臨床醫(yī)生判斷其循環(huán)狀態(tài)。

4.2.2 呼吸支持治療 急性肝衰竭患兒中機械通氣者大約占41%[7]。常見的呼吸支持原因包括：肝性腦病、肺部感染、容量過負荷、肺出血及呼吸窘迫綜合征。但目前尚無試驗研究兒童急性肝衰竭患者機械通氣的最佳方法。肝性腦病III～IV級患者須行氣管插管保護氣道，避免誤吸。機械通氣參數(shù)的設(shè)置應為保護性的小潮氣量（6～8 ml/kg標準體質(zhì)量）及中等程度的呼吸末正壓。應避免高碳酸血癥和低碳酸血癥，二氧化碳分壓目標為34～ 41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同時也應盡量避免低氧血癥。因為高碳酸血癥會增加顱內(nèi)高壓的風險，低氧血癥會進一步加重腦組織的缺血缺氧。雖然呼吸窘迫綜合征治療中普遍接受允許性高碳酸血癥和低氧血癥，但不適用于顱內(nèi)壓升高的患者[13]。急性肝衰竭患兒在進行機械通氣過程中，應給予常規(guī)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，雖然可能會導致血壓下降，但同時可以降低腦組織的氧代謝，并有抗驚厥的作用。

雖然目前尚無推薦用于兒童急性肝衰竭鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的標準藥物，但短效藥物是首選。咪達唑侖半衰期短，對呼吸循環(huán)抑制作用小，有順行性遺忘作用，可以用于兒童患者?；純簯苊獯髣┝渴褂帽捶?，以減少可能出現(xiàn)的致死性丙泊酚輸注綜合征[14]。芬太尼或瑞芬太尼半衰期較短是鎮(zhèn)痛首選[15]。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用且半衰期相對較短，但它主要在肝臟中代謝，使用時須要調(diào)整劑量。目前兒童肝臟對右美托咪定的清除功能是否成熟仍存在很大的不確定性，因此缺乏充分驗證的基于年齡的劑量方案[16]。

4.2.3 急性腎損傷，連續(xù)性血液凈化治療 急性腎損傷在急性肝衰竭患者中非常常見，但在兒童患者中的具體發(fā)病率并不清楚。一項納入583例急性肝衰竭患兒的研究報道，17.5%的患兒出現(xiàn)了急性腎損傷，且與病死率升高有關(guān)[17]。

急性肝衰竭患者發(fā)生急性腎損傷的原因包括急性腎小管壞死、低血容量、膿毒癥、對乙酰氨基酚相關(guān)腎損傷、腎毒性藥物損傷及功能性腎衰竭。功能性腎衰竭主要是由于腎內(nèi)血管收縮導致腎灌注下降引起，機制類似于慢性肝病中的肝腎綜合征[18]。急性肝衰竭患兒的急性腎損傷治療主要集中在減少腎損害藥物的使用上，避免過度利尿，通過有效恢復適當?shù)难萘浚S持腎臟灌注壓力，促進腎臟恢復[19]。腎前性氮質(zhì)血癥推薦快速補液擴容，但是過量的液體對于急性肝衰竭可能是有害的。何時開始行連續(xù)性血液凈化治療，尚無統(tǒng)一定論，這取決于患兒的腎功能、容量負荷、電解質(zhì)及代謝紊亂狀況。連續(xù)性血液凈化可以幫助糾正酸堿失衡、液體過負荷，控制高氨血癥。兒童急性肝衰竭的腎功能隨著肝功能的恢復有可能逐步恢復。肌酐目前仍然是監(jiān)測腎功能的主要指標。

4.2.4 肝性腦病、腦水腫、顱內(nèi)高壓 腦水腫導致顱內(nèi)高壓是急性肝衰竭患者肝性腦病的典型并發(fā)癥。急性肝衰竭患者會出現(xiàn)不同程度的肝性腦病，患兒早期可能不易發(fā)現(xiàn)，僅出現(xiàn)精神萎靡不振等表現(xiàn)。Squires等[7]報道，55%患兒可發(fā)展為肝性腦病，絕大多數(shù)（75%）為I ～ II級腦病。III級和IV級腦病分別占17%和7%。隨著肝性腦病的加重，患兒最終出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)高壓。肝性腦病的發(fā)病機理目前尚未完全明確，其中氨中毒學說是目前研究比較成熟的理論。除了氨的作用外，還有全身炎癥介質(zhì)也可以加重肝性腦病和腦水腫。

基于氨中毒學說的原理，降低血氨能有效防治肝性腦病及減輕腦水腫。通便治療、腸道去菌化、增加支鏈氨基酸都可降低血氨，但嚴重肝功能衰竭患者的血氨會出現(xiàn)持續(xù)增高，連續(xù)性高通量血液凈化治療，對降低血氨有效。除此之外還可以通過給予患者高滲鹽水、甘露醇來減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓：在顱內(nèi)高壓急性上升期給予20%甘露醇溶液0.5 g/kg，超過15 min，可重復使用，條件是血清滲透壓＜320 mOsm/L；使用含3%高滲鹽水輸液來保持血清中的鈉含量在145～155 mEq/L之間[20]。最近的研究表明中度低溫（32～34℃）也可有效預防腦水腫和顱內(nèi)高壓[21]。但目前減輕腦水腫、降低顱內(nèi)高壓的治療，在兒童急性肝衰竭中應用的報道有限。

對于顱內(nèi)壓的監(jiān)測可以使用經(jīng)顱多普勒，有創(chuàng)監(jiān)測仍須要高度選擇患者，謹慎使用。

4.3 人工肝 體外肝支持系統(tǒng)常用來協(xié)助急性肝衰竭患者的恢復或者作為肝移植的橋梁。國內(nèi)外兒童常用的人工肝模式為血漿置換。當前血漿置換常聯(lián)合血液濾過進一步清除體內(nèi)毒物。另外，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)也有個案及少量文獻報道[22]。

Singer等[23]報道，急性肝衰竭或者慢加急性肝衰竭伴有III/IV級肝性腦病的兒童患者，在等待肝移植的過程中，每日行血漿置換，雖然神經(jīng)系統(tǒng)參數(shù)不變，但血清膽紅素和凝血功能均得到明顯改善，然而無論是否行肝移植，和未行血漿置換患兒相比存活率均沒有提高。Ide等[24]對17例等待肝移植的急性肝衰竭嬰兒患者進行血漿置換/血液濾過治療，結(jié)果顯示了良好的神經(jīng)系統(tǒng)預后，治療后患兒的存活率高于預期，雖然目前的研究是回顧性的和非對照，但它顯示了血漿置換/血液濾過治療的潛在好處。

2016年，上海交通大學附屬兒童醫(yī)院的崔云等[25]發(fā)表了非生物型人工肝/血液凈化治療兒童急性肝衰竭技術(shù)規(guī)范。我國2018年兒童血漿置換臨床應用專家共識中，采用了此技術(shù)規(guī)范的參考標準。2017年中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會血液凈化專業(yè)委員會組織全國16家醫(yī)院對血漿置換使用情況進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，132 例兒童急性肝衰竭患者中，91 例進行了血漿置換，平均置換2.4 次，68%的患兒置換 2 次后臨床癥狀得到明顯緩解，血漿置換后白蛋白、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸等指標明顯改善[26]。

4.4 肝移植 肝移植目前仍是治療急性肝衰竭最有效的手段。Mahadeb等[27]的研究表明兒童急性肝衰竭行肝移植治療存活率在55%～90%。在美國、日本，兒童肝移植例數(shù)超過肝移植總例數(shù)的10%，術(shù)后5年生存率約為80%，兒童活體肝移植的生存率則更高。據(jù)我國肝移植注冊系統(tǒng)統(tǒng)計，全國兒童肝移植中活體肝移植約占71%。國家大力推廣的器官捐獻政策極大地緩和了兒童尸體器官短缺狀態(tài)，多種形式的肝移植技術(shù)發(fā)展使得終末期肝病患兒獲得了更多移植的機會。2015年發(fā)布的《中國兒童肝移植臨床診療指南》[28]中指出，暴發(fā)性肝衰竭應及時聯(lián)系兒童肝移植中心進行多學科評估，并在暴發(fā)性肝衰竭的病因明確后充分評估肝移植的必要性及是否存在肝移植的禁忌證，并建議使用肝損傷單元（liver injury units, LIU）評分系統(tǒng)指導肝移植手術(shù)時機。

5 預 后

國王大學醫(yī)院標準（King's College Hospital criteria, KCHC）作為成人急性肝衰竭常用的預測評分系統(tǒng)，并不適用于兒童急性肝衰竭。兒童急性肝衰竭研究組使用自有數(shù)據(jù)庫中非對乙酰氨基酚中毒的兒童急性肝衰竭患者驗證KCHC的研究表明，KCHC不能可靠地預測兒童急性肝衰竭患者的死亡[29]。小兒終末期肝病評分已被用于預測患有慢性肝病須要肝移植的兒童患者的病死率，但在兒童急性肝衰竭中的應用經(jīng)驗有限[30]。另一個兒科評分系統(tǒng)是LIU評分，使用患兒TBIL的峰值，PT或INR值及血氨值將患兒分為低、中、高風險死亡或須要肝移植。LIU的分數(shù)在預測兒童急性肝衰竭的臨床結(jié)果方面，是一個有用的，動態(tài)的工具[31]。但到目前為止，還沒有一個單一的標準能普遍適用于所有不同病因的兒童急性肝衰竭患者，并對預后進行準確預測。

總之，由于兒童急性肝衰竭仍屬于少見疾病，我們目前從診斷到治療均是基于成人數(shù)據(jù)的經(jīng)驗總結(jié)。它的病因較成人復雜，隨著科學技術(shù)的發(fā)展，基因診斷技術(shù)的提高，有助于我們明確病因，進行針對性治療。重癥監(jiān)護的發(fā)展提高了急性肝衰竭患者的存活率，在兒童急性肝衰竭患者的疾病進展中我們應該加強兒科重癥監(jiān)護的治療。肝移植仍然是提高兒童急性肝衰竭預后的惟一有效手段，我國目前的兒童肝移植已取得了較大的進展，同時兒童人工肝技術(shù)逐漸成熟，為兒童急性肝衰竭的治療提供了更多的機會。